En 1539, Hernando de Soto pasó el invierno en Anhaica (actual Tallahassee) y celebró la primera Navidad en América del Norte.
En 1612 los apalaches enviaron una solicitud formal a los españoles para que estableciesen una misión en el lugar, pero estos la rechazaron.
En 1633, Pedro Muñoz y Francisco Martínez lanzaron una misión en la provincia de Apalache.
San Luis fue descrita por las autoridades españoles como extremadamente extenso y completamente indefenso.
Los habitantes del antiguo San Luis se mudaron al lugar actual a solicitud de los españoles.
Aunque el gobernador planeaba una expansión de la guarnición y el edificio a un fuerte regular, la oposición apalache al proyecto lo retrasó durante casi una generación.
A principios de los años 1680, el fortín fue demolido y reemplazado por barracas temporales.
El fuerte habría tenido una empalizada y parapetos, al igual que un foso seco.
Los edificios que desde entonces han sido reconstruidos incluyen a la iglesia, el convento, la casa del consejo, el fortín y una típica casa española de la época al igual que otros aspectos menores en los alrededores.