Una vez allí, y como general estadounidense, intenta promover los intereses de esta región, llegando a acuerdos con la Corona Española (poseedora por aquel entonces de la Luisiana española) para conceder al territorio beneficios especiales en el comercio a lo largo del río Misisipi.
En 1805, es nombrado gobernador del recién adquirido Territorio de Louisiana, que tras haber sido español y brevemente francés, fue asimilado por los Estados Unidos.
[4] Desde su nombramiento, tuvo a bien decidir qué exploraciones se hacían hacia el oeste en nombre de los Estados Unidos.
En torno a 1807, Wilkinson se involucra en la conspiración de Aaron Burr que pretende aprovechar la inestabilidad política o una supuesta guerra contra los españoles para declarar un reino independiente en parte del territorio estadounidense.
Meses más tarde ve peligrar sus intereses económicos y acaba confesando.