Todo el período hispano en la actual República Dominicana fue conocida como Santo Domingo español.

En palabras del almirante, los indígenas eran «tan afectuosos, generosos y tratables (...) que no hay pueblo mejor en ninguna tierra ni en todo el mundo.

Colón intentó mitigar esto cuando él y sus hombres se marcharon de Quisqueya, dejando a los taínos con una buena primera impresión.

[4]​ A principios de diciembre, el almirante «decidió que debíamos regresar costeando por donde habíamos venido desde Castilla, porque era por allí por donde se decía que había oro» pero debido al mal tiempo no fue hasta principios de enero que desembarcaron a unos cinco kilómetros al este de Montecristi donde fundó La Isabela, considerada la primera ciudad en América.

Como consecuencia de la opresión, el trabajo forzoso, el hambre, las enfermedades y asesinatos en masa, se estima que hacia 1508 ese número se había reducido a alrededor de 50 000.

[6]​ Durante este período, la dirección española cambió de manos varias veces.

Cuando Colón partió en otra exploración, Francisco de Bobadilla se convirtió en gobernador.

En 1502, Nicolás de Ovando sustituyó a Bobadilla como gobernador, con un ambicioso plan para ampliar la influencia española en la región.

En 1511 fue creada la Real Audiencia, pero no se instaló hasta 1526, con jurisdicción sobre todas las tierras colonizadas por Castilla en América.

Al crearse el virreinato novohispano en 1535, La Española se convertiría en el mismo año en una entidad autónoma llamada Capitanía General de Santo Domingo que seguiría albergando a la real audiencia homónima y que tenía jurisdicción sobre Nicaragua hasta 1539 y todas las islas del Caribe, en Centroamérica, y las provincias de Trinidad hasta 1591, Venezuela, Nueva Andalucía, Paria y Margarita, en Sudamérica.

La capitanía sufrió un gran declive durante los años venideros debido al abandono por parte de los conquistadores, que habían zarpado a México y Perú en busca de riquezas.

Este hecho fue aprovechado por algunos piratas como el corsario Francis Drake, quien se hizo con el control de la parte oriental de la isla en 1586, pidiendo un rescate para devolverla a los españoles.

Francia estableció un control directo en 1640, reorganizándola como una colonia oficial y ampliando la costa norte de la isla, cuyo extremo oeste España se lo cedió a Francia en 1697 bajo el tratado de Ryswick.

En este tratado se establecía que Francia debía devolver los territorios ocupados en España, así como la normalización de las relaciones comerciales entre ambos países.

Tras diecisiete años como una república independiente, la Corona Española volvió a tomar el control de Santo Domingo en 1861 debido a una anexión propiciada por la clase conservadora dominicana, liderada por el rico terrateniente y primer presidente de la recién proclamada nación Pedro Santana.

El Gobernador durante la mitad del siglo XVIII recibía un sueldo de 55 147 reales dos maravedíes anuales (6 893 pesos aproximadamente) hasta que en 1776 se elaboró el nuevo Reglamento de los sueldos que deberían disfrutar los ministros de las provincias ultramarinas americanas, y se elevó a 8 000 pesos anuales.

[16]​ Los Gobernadores de Santo Domingo fueron en total 4 desde el regreso del virrey Diego Colón a la península y hasta la llegada del virrey Antonio de Mendoza y Pacheco a Nueva España.