Bandas de indígenas asociados con los timucuas se establecieron en la isla, que llamaron Napoyca,[1]​ cerca del año 1000.

[3]​[4]​[5]​[6]​ El primer asentamiento en la isla fue la misión Santa María de Sena (1573) fundada por los Franciscanos españoles y habitada por los indígenas mocama.

Los ataques ingleses no cesaron y en 1702 la invasión promovida por gobernador británico James Moore arrasó ambas misiones en la conocida como masacre de Apalache, desplazando a sus vecinos al sur.

[13]​[14]​[15]​[16]​Los ingleses fueron derrotados por el ejército español en fuerte Mosé (1740) y con el fracaso del sitio a San Agustín (1740).

y los independentistas venezolanos, ocupó el fuerte San Carlos de Fernandina, punto desde donde España intervenía la ayuda estadounidense rumbo a Venezuela con destino a la guerra de independencia contra España.

UU., en 1895 se empleó durante la guerra hispano-estadounidense como punto de apoyo por los EE. UU.