Nació en el seno de una familia acomodada, pues su madre era una prestigiosa cirujana y su padre un eminente abogado.
Un año después se produciría su primer encuentro con John Ford, quien le sacaría del anonimato gracias a películas como Prisionero del odio (1936) y María Estuardo, un biopic protagonizado por Katharine Hepburn.
Carradine apareció en diez títulos de John Ford, incluyendo The Grapes of Wrath (1940), La diligencia (1939) y El hombre que mató a Liberty Valance (1962).
Sus otras dos esposas fueron Doris Rich (1957-1971) y Emily Cisneros (1975-1988).
En 1985, ganaría el Daytime Emmy award por su interpretación del excéntrico anciano que vive en el camino en Umbrella Joe.