Afecta a 1 de cada 20.000 a 64.000 nacimientos XY ( cariotípicamente masculinos). La condición resulta en la incapacidad parcial o completa de las células para responder a los andrógenos . [2] Esta falta de respuesta puede perjudicar o impedir el desarrollo de los genitales masculinos , así como perjudicar o impedir el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas en la pubertad . No afecta significativamente el desarrollo genital o sexual femenino. [3] [4] Por lo tanto, la insensibilidad a los andrógenos es clínicamente significativa sólo cuando ocurre en varones genéticos (es decir, individuos con un cromosoma Y , o más específicamente, un gen SRY ). [5] Los fenotipos clínicos en estos individuos varían desde un hábito masculino típico con un defecto espermatogénico leve o pelo terminal secundario reducido , hasta un hábito femenino completo , a pesar de la presencia de un cromosoma Y. [6]
El AIS se divide en tres categorías que se diferencian por el grado de masculinización genital :
Ubicación y estructura del receptor de andrógenos humano: Arriba , el gen AR está ubicado en el brazo largo proximal del cromosoma X. En el medio , los ocho exones están separados por intrones de varias longitudes. Abajo , ilustración de la proteína AR, con los dominios funcionales primarios etiquetados (no representativos de la estructura tridimensional real). [3]
El receptor de andrógenos (AR) humano es una proteína codificada por un gen ubicado en el brazo largo proximal del cromosoma X ( locus Xq11-Xq12). [10] La región codificante de proteínas consta de aproximadamente 2757 nucleótidos (919 codones ) que abarcan ocho exones , denominados 1-8 o AH. [5] [3] Los intrones varían en tamaño entre 0,7 y 26 kb . [3] Al igual que otros receptores nucleares, la proteína AR consta de varios dominios funcionales : el dominio de transactivación (también llamado dominio de regulación de la transcripción o dominio amino/ NH2-terminal ), el dominio de unión al ADN , la región bisagra y el dominio de unión a esteroides (también llamado dominio de unión al ligando carboxilo terminal ). [5] [11] [3] [12] El dominio de transactivación está codificado por el exón 1 y constituye más de la mitad de la proteína AR. [3] Los exones 2 y 3 codifican el dominio de unión al ADN, mientras que la porción 5' del exón 4 codifica la región bisagra. [3] El resto de los exones 4 a 8 codifica el dominio de unión al ligando. [3]
Longitudes de satélites de trinucleótidos y actividad transcripcional AR.
El gen AR contiene dos microsatélites de trinucleótidos polimórficos en el exón 1. [11] El primer microsatélite (más cercano al extremo 5' ) contiene de 8 [13] a 60 [14] [15] repeticiones del codón de glutamina "CAG" y por eso se conoce como el tracto de poliglutamina . [3] El segundo microsatélite contiene de 4 [16] a 31 [17] repeticiones del codón de glicina "GGC" y se conoce como tracto de poliglicina. [18] El número promedio de repeticiones varía según el origen étnico: los caucásicos exhiben un promedio de 21 repeticiones CAG y los negros 18. [19] En los hombres, los estados patológicos se asocian con extremos en la longitud del tracto de poliglutamina; El cáncer de próstata , [20] el carcinoma hepatocelular , [21] y la discapacidad intelectual [13] se asocian con muy pocas repeticiones, mientras que la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) se asocia con una longitud de repetición CAG de 40 o más. [22] Algunos estudios indican que la longitud del tracto de poliglutamina está inversamente correlacionada con la actividad transcripcional en la proteína AR, y que los tractos de poliglutamina más largos pueden estar asociados con la infertilidad masculina [23] [24] [25] y genitales submasculinizados en los hombres. [26] Sin embargo, otros estudios han indicado que no existe tal correlación. [27] [28] Un metanálisis exhaustivo del tema publicado en 2007 respalda la existencia de la correlación y concluyó que estas discrepancias podrían resolverse cuando se tienen en cuenta el tamaño de la muestra y el diseño del estudio. [29] Algunos estudios sugieren que las longitudes más largas del tracto de poliglicina también están asociadas con defectos de masculinización genital en los hombres. [30] [31] Otros estudios no encuentran tal asociación. [32]
mutaciones AR
Hasta 2010, se han informado más de 400 mutaciones de AR en la base de datos de mutaciones de AR y el número continúa creciendo. [11] La herencia es típicamente materna y sigue un patrón recesivo ligado al cromosoma X ; [5] [33] los individuos con un cariotipo 46,XY siempre expresan el gen mutante ya que tienen solo un cromosoma X , mientras que los portadores de 46,XX se ven mínimamente afectados. Aproximadamente el 30% de las veces, la mutación AR es un resultado espontáneo y no se hereda. [34] Estas mutaciones de novo son el resultado de una mutación de células germinales o un mosaicismo de células germinales en las gónadas de uno de los padres, o una mutación en el óvulo fertilizado mismo. [35] En un estudio, [36] tres de ocho mutaciones de novo ocurrieron en la etapa poscigótica, lo que lleva a estimar que hasta un tercio de las mutaciones de novo resultan en mosaicismo somático. [5] No todas las mutaciones del gen AR producen insensibilidad a los andrógenos; una mutación particular ocurre en 8 a 14% de los hombres genéticos , [37] [38] [39] [40] y se cree que afecta negativamente sólo a un pequeño número de individuos cuando están presentes otros factores genéticos. [41]
Otras causas
Algunos individuos con CAIS o PAIS no tienen ninguna mutación AR a pesar de que las características clínicas, hormonales e histológicas son suficientes para justificar un diagnóstico de AIS; hasta el 5% de las mujeres con CAIS no tienen una mutación AR , [11] así como entre el 27 [42] [43] y el 72% [44] de las personas con PAIS.
En un paciente, la causa subyacente del presunto PAIS fue una proteína mutante del factor esteroidogénico 1 (SF-1) . [45] En otro paciente, CAIS fue el resultado de un déficit en la transmisión de una señal transactivadora desde la región N-terminal del receptor de andrógenos a la maquinaria de transcripción basal de la célula. [46] Una proteína coactivadora que interactúa con el dominio de transactivación de la función de activación 1 (AF-1) del receptor de andrógenos puede haber sido deficiente en este paciente. [46] La alteración de la señal no pudo corregirse mediante la suplementación con ningún coactivador conocido en ese momento, ni se caracterizó la proteína coactivadora ausente, lo que dejó a algunos en el campo no convencidos de que un coactivador mutante explicaría el mecanismo de resistencia a los andrógenos en CAIS o PAIS. pacientes con un gen AR típico . [5]
cariotipo XY
Dependiendo de la mutación, una persona con cariotipo 46,XY y AIS puede tener un fenotipo masculino (MAIS) o femenino (CAIS), [47] o puede tener genitales sólo parcialmente masculinizados (PAIS). [48] Las gónadas son testículos independientemente del fenotipo debido a la influencia del cromosoma Y. [49] [50] Una mujer 46,XY, por lo tanto, no tiene ovarios, [51] y no puede contribuir con un óvulo hacia la concepción. En algunos casos, las mujeres 46, XY forman un útero vestigial y han podido gestar hijos. Estos ejemplos son raros y han requerido el uso de una donante de óvulos, terapia hormonal y FIV. [52]
Se han publicado varios estudios de casos de varones 46,XY fértiles con AIS, [53] [54] aunque se cree que este grupo es una minoría. [12] En algunos casos, los hombres infértiles con MAIS han podido concebir hijos después de aumentar su recuento de espermatozoides mediante el uso de testosterona suplementaria . [5] [55]
Un varón genético concebido por un hombre con AIS no recibiría el cromosoma X de su padre , por lo que no heredaría ni portaría el gen del síndrome. Una mujer genética concebida de esa manera recibiría el cromosoma X de su padre y, por lo tanto, se convertiría en portadora .
cariotipo XX
Las mujeres genéticas (cariotipo 46,XX) tienen dos cromosomas X, por lo tanto tienen dos genes AR . Una mutación en uno (pero no en ambos) da como resultado una mujer portadora fértil y mínimamente afectada. Se ha observado que algunos portadores tienen vello corporal ligeramente reducido, pubertad retrasada y/o estatura alta, presumiblemente debido a una inactivación sesgada de X. [3] [4] Una mujer portadora transmitirá el gen AR afectado a sus hijos el 50% de las veces. Si el niño afectado es una mujer genética, ella también será portadora. Un niño afectado por 46,XY tendrá AIS. [ cita necesaria ]
En teoría , una mujer genética con mutaciones en ambos genes AR podría resultar de la unión de un hombre fértil con AIS y una mujer portadora del gen, o de una mutación de novo . Sin embargo, dada la escasez de hombres fértiles con AIS y la baja incidencia de mutación AR , las posibilidades de que esto ocurra son pequeñas. El fenotipo de tal individuo es materia de especulación; A partir de 2010, no se ha publicado ningún caso documentado de este tipo. [ cita necesaria ]
Correlación de genotipo y fenotipo.
Los individuos con AIS parcial, a diferencia de aquellos con las formas completa o leve, presentan genitales ambiguos al nacer y la decisión de criar al niño como hombre o mujer a menudo no es obvia. [5] [35] [56] Desafortunadamente, se puede obtener poca información sobre el fenotipo a partir del conocimiento preciso de la mutación AR en sí; la misma mutación AR puede causar una variación significativa en el grado de masculinización en diferentes individuos, incluso entre miembros de la misma familia. [57] [58] No se comprende del todo exactamente qué causa esta variación, aunque los factores que contribuyen a ella podrían incluir la longitud de los tractos de poliglutamina y poliglicina, [59] la sensibilidad y las variaciones en el medio endocrino intrauterino , [48] el efecto de proteínas correguladoras activas en las células de Sertoli , [18] [60] mosaicismo somático, [5] expresión del gen 5RD2 en fibroblastos de la piel genital , [57] reducción de la transcripción y traducción de AR debido a factores distintos de las mutaciones en la región codificante de AR, [ 61] una proteína coactivadora no identificada, [46] deficiencias enzimáticas como la deficiencia de 21-hidroxilasa , [4] u otras variaciones genéticas como una proteína mutante del factor esteroidogénico 1 . [45] Sin embargo, el grado de variación no parece ser constante en todas las mutaciones AR y es mucho más extremo en algunas. [5] [4] [41] [48] Se sabe que las mutaciones sin sentido que resultan en una sustitución de un solo aminoácido producen la mayor diversidad fenotípica. [11]
Fisiopatología
Función normal del receptor de andrógenos: la testosterona (T) ingresa a la célula y, si hay 5-alfa-reductasa presente, se convierte en dihidrotestona (DHT). Tras la unión de esteroides, el receptor de andrógenos (AR) sufre un cambio conformacional y libera proteínas de choque térmico (hsps). La fosforilación (P) ocurre antes o después de la unión de los esteroides. El AR se traslada al núcleo donde se produce la dimerización, la unión al ADN y el reclutamiento de coactivadores. Los genes diana se transcriben (ARNm) y se traducen en proteínas. [3] [12] [15] [62]
Andrógenos y el receptor de andrógenos.
Los efectos que los andrógenos tienen en el cuerpo humano ( virilización , masculinización, anabolismo , etc.) no son provocados por los andrógenos en sí, sino que son el resultado de la unión de los andrógenos a los receptores de andrógenos; el receptor de andrógenos media los efectos de los andrógenos en el cuerpo humano. [63] Del mismo modo, el propio receptor de andrógenos generalmente está inactivo en la célula hasta que se produce la unión de andrógenos. [3]
La siguiente serie de pasos ilustra cómo los andrógenos y el receptor de andrógenos trabajan juntos para producir efectos androgénicos: [5] [11] [3] [12]
Se cree que la estabilidad de AR se ve favorecida por los correguladores de tipo II , que modulan el plegamiento de proteínas y la unión de andrógenos, o facilitan la interacción NH2/carboxilo terminal.
El receptor de andrógenos activado por hormonas está fosforilado .
La fosforilación del receptor puede ocurrir antes de la unión de los andrógenos, aunque la presencia de andrógenos promueve la hiperfosforilación.
Se desconocen las ramificaciones biológicas de la fosforilación del receptor.
El receptor de andrógenos activado por hormonas se traslada al núcleo.
De esta manera, los andrógenos unidos a los receptores de andrógenos regulan la expresión de los genes diana y producen efectos androgénicos. [64]
En teoría, ciertos receptores de andrógenos mutantes pueden funcionar sin andrógenos; Los estudios in vitro han demostrado que una proteína receptora de andrógenos mutante puede inducir la transcripción en ausencia de andrógenos si se elimina su dominio de unión a esteroides. [65] [66] Por el contrario, el dominio de unión a esteroides puede actuar para reprimir el dominio de transactivación de AR, quizás debido a la conformación sin ligando del AR . [3]
Diferenciación sexual: El embrión humano presenta conductos accesorios sexuales indiferentes hasta la séptima semana de desarrollo. [67]
Andrógenos en el desarrollo fetal.
Los embriones humanos se desarrollan de manera similar durante las primeras seis semanas, independientemente del sexo genético (cariotipo 46,XX o 46,XY); La única forma de diferenciar entre embriones 46,XX o 46,XY durante este período es buscar cuerpos de Barr o un cromosoma Y. [68] Las gónadas comienzan como protuberancias de tejido llamadas crestas genitales en la parte posterior de la cavidad abdominal , cerca de la línea media. Hacia la quinta semana, las crestas genitales se diferencian en una corteza externa y una médula interna, y se denominan gónadas indiferentes . [68] Hacia la sexta semana, las gónadas indiferentes comienzan a diferenciarse según el sexo genético. Si el cariotipo es 46,XY, los testículos se desarrollan debido a la influencia del gen SRY del cromosoma Y. [49] [50] Este proceso no requiere la presencia de andrógenos ni un receptor de andrógenos funcional. [49] [50]
Hasta aproximadamente la séptima semana de desarrollo, el embrión presenta conductos accesorios sexuales indiferentes , que constan de dos pares de conductos: los conductos de Müller y los conductos de Wolff . [68] Las células de Sertoli dentro de los testículos secretan hormona antimülleriana en este momento para suprimir el desarrollo de los conductos de Müller y provocar su degeneración. [68] Sin esta hormona antimülleriana, los conductos müllerianos se convierten en los genitales internos femeninos ( útero , cuello uterino , trompas de Falopio y barril vaginal superior ). [68] A diferencia de los conductos de Müller, los conductos de Wolff no seguirán desarrollándose por defecto. [69] En presencia de testosterona y receptores de andrógenos funcionales, los conductos de Wolff se convierten en epidídimos , conductos deferentes y vesículas seminales . [68] Si los testículos no logran secretar testosterona, o los receptores de andrógenos no funcionan correctamente, los conductos de Wolff se degeneran. [70]
La masculinización de los genitales masculinos depende tanto de la testosterona como de la dihidrotestosterona. [67]
La masculinización de los genitales externos masculinos ( pene , uretra peniana y escroto ), así como de la próstata , dependen del andrógeno dihidrotestosterona . [71] [72] [73] [74] La testosterona se convierte en dihidrotestosterona mediante la enzima 5-alfa reductasa. [75] Si esta enzima está ausente o es deficiente, entonces no se crea dihidrotestosterona y los genitales masculinos externos no se desarrollan adecuadamente. [71] [72] [73] [74] [75] Como es el caso de los genitales masculinos internos , se necesita un receptor de andrógenos funcional para que la dihidrotestosterona regule la transcripción de genes diana implicados en el desarrollo. [63]
Patogenia del AIS
Las mutaciones en el gen del receptor de andrógenos pueden causar problemas con cualquiera de los pasos involucrados en la androgenización, desde la síntesis de la propia proteína del receptor de andrógenos hasta la capacidad transcripcional del complejo andrógeno-AR dimerizado . [3] Puede producirse AIS si incluso uno de estos pasos se interrumpe significativamente, ya que cada paso es necesario para que los andrógenos activen el AR con éxito y regulen la expresión genética . [3] Se pueden predecir exactamente qué pasos alterará una mutación particular, hasta cierto punto, identificando el área del AR en la que reside la mutación. Esta capacidad predictiva es principalmente de origen retrospectivo; Los diferentes dominios funcionales del gen AR se han dilucidado analizando los efectos de mutaciones específicas en diferentes regiones del AR. [3] Por ejemplo, se sabe que las mutaciones en el dominio de unión a esteroides afectan la afinidad o retención de unión de andrógenos , se sabe que las mutaciones en la región bisagra afectan la translocación nuclear , se sabe que las mutaciones en el dominio de unión al ADN afectan la dimerización y Se sabe que la unión al ADN diana y las mutaciones en el dominio de transactivación afectan la regulación de la transcripción del gen diana. [3] [69] Desafortunadamente, incluso cuando se conoce el dominio funcional afectado, es difícil predecir las consecuencias fenotípicas de una mutación particular (consulte Correlación de genotipo y fenotipo). [ cita necesaria ]
Algunas mutaciones pueden afectar negativamente a más de un dominio funcional. Por ejemplo, una mutación en un dominio funcional puede tener efectos nocivos en otro al alterar la forma en que interactúan los dominios. [69] Una sola mutación puede afectar todos los dominios funcionales posteriores si se produce un codón de parada prematuro o un error de encuadre ; tal mutación puede dar como resultado una proteína receptora de andrógenos completamente inutilizable (o no sintetizable). [3] El dominio de unión a esteroides es particularmente vulnerable a los efectos de un codón de parada prematuro o de un error de encuadre, ya que ocurre al final del gen y, por lo tanto, es más probable que su información se trunque o malinterprete que otros dominios funcionales. [3]
Se han observado otras relaciones más complejas como consecuencia de AR mutado ; Algunas mutaciones asociadas con fenotipos masculinos se han relacionado con el cáncer de mama masculino , el cáncer de próstata o, en el caso de la atrofia muscular espinal y bulbar , la enfermedad del sistema nervioso central . [76] [20] [77] [78] [79] La forma de cáncer de mama que se observa en algunos hombres con PAIS es causada por una mutación en el dominio de unión al ADN del AR. [77] [79] Se cree que esta mutación causa una alteración de la interacción del gen objetivo del AR que le permite actuar en ciertos objetivos adicionales, posiblemente junto con la proteína receptora de estrógeno , para provocar un crecimiento canceroso . [3] La patogénesis de la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) demuestra que incluso la proteína AR mutante en sí misma puede provocar patología . La expansión repetida de trinucleótidos del tracto de poliglutamina del gen AR que está asociado con SBMA da como resultado la síntesis de una proteína AR mal plegada que la célula no logra proteolizar ni dispersar adecuadamente. [80] Estas proteínas AR mal plegadas forman agregados en el citoplasma y el núcleo celular . [80] En el transcurso de 30 a 50 años, estos agregados se acumulan y tienen un efecto citotóxico , lo que finalmente resulta en los síntomas neurodegenerativos asociados con la SBMA. [80]
Diagnóstico
Los fenotipos que resultan de la insensibilidad a los andrógenos no son exclusivos del AIS, por lo que el diagnóstico de AIS requiere la exclusión exhaustiva de otras causas. [9] [81] Los hallazgos clínicos indicativos de AIS incluyen la presencia de una vagina corta [82] o genitales submasculinizados, [5] [58] [71] regresión parcial o completa de las estructuras müllerianas, [83] testículos no displásicos bilaterales , [ 84] y alteración de la espermatogénesis y/o virilización. [5] [85] [42] [76] Los hallazgos de laboratorio incluyen un cariotipo 46,XY [11] y niveles pospuberales típicos o elevados de testosterona, hormona luteinizante y estradiol . [11] [9] La actividad de unión a andrógenos de los fibroblastos de la piel genital suele estar disminuida, [3] [86] aunque se han informado excepciones. [87] La conversión de testosterona a dihidrotestosterona puede verse alterada. [3] El diagnóstico de AIS se confirma si la secuenciación del gen del receptor de andrógenos revela una mutación, aunque no todos los individuos con AIS (particularmente PAIS) tendrán una mutación AR (consulte Otras causas). [11] [42] [43] [44]
Cada uno de los tres tipos de AIS (completo, parcial y leve) tiene una lista diferente de diagnósticos diferenciales a considerar. [5] Dependiendo de la forma de AIS sospechosa, la lista de diferenciales puede incluir: [49] [50] [88] [89] [90]
El AIS se divide en tres clases según el fenotipo : síndrome de insensibilidad androgénica completa (CAIS), síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (PAIS) y síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos (MAIS). [5] [11] [85] [42] [91] [34] [29] [92] [12] La endocrinóloga pediátrica Charmian A. propuso un sistema complementario de clasificación fenotípica que utiliza siete clases en lugar de las tres tradicionales. Quigley y cols. en 1995. [3] Los primeros seis grados de la escala, del 1 al 6, se diferencian por el grado de masculinización genital ; el grado 1 está indicado cuando los genitales externos están completamente masculinizados, el grado 6 está indicado cuando los genitales externos están completamente feminizados y los grados 2 a 5 cuantifican cuatro grados de genitales cada vez menos masculinizados que se encuentran en el ínterin. [3] El grado 7 es indistinguible del grado 6 hasta la pubertad, y posteriormente se diferencia por la presencia de pelo terminal secundario ; el grado 6 está indicado cuando hay pelo terminal secundario, mientras que el grado 7 está indicado cuando está ausente. [3] La escala Quigley se puede utilizar junto con las tres clases tradicionales de AIS para proporcionar información adicional sobre el grado de masculinización genital y es particularmente útil cuando el diagnóstico es PAIS. [11] [93]
El AIS representa alrededor del 15% al 20% de los TDS y afecta a 1 de cada 20.000 a 1 de cada 64.000 hombres. [94]
Las estimaciones de la incidencia del síndrome de insensibilidad a los andrógenos se basan en un tamaño de población relativamente pequeño , por lo que se sabe que son imprecisas. [5] Se estima que CAIS ocurre en uno de cada 20,400 nacimientos 46,XY. [95] Una encuesta nacional realizada en los Países Bajos basada en pacientes con confirmación genética del diagnóstico estima que la incidencia mínima de CAIS es de uno en 99.000. [57] Se estima que la incidencia del PAIS es de uno entre 130.000. [96] Debido a su presentación sutil, MAIS normalmente no se investiga excepto en el caso de infertilidad masculina , [71] por lo que se desconoce su verdadera prevalencia. [11]
Controversia
Diagnostico de preimplantación genética
El diagnóstico genético preimplantacional (PGD o PIGD) se refiere al perfil genético de los embriones antes de la implantación (como una forma de perfil embrionario) y, a veces, incluso de los ovocitos antes de la fertilización. Cuando se utiliza para detectar una secuencia genética específica, su principal ventaja es que evita la interrupción selectiva del embarazo, ya que el método hace que sea muy probable que un embrión seleccionado esté libre de la enfermedad en cuestión. [97]
En el Reino Unido, el AIS aparece en una lista de enfermedades genéticas graves que pueden detectarse mediante PGD. [98] Algunos especialistas en ética, médicos y defensores de la intersexualidad han argumentado que la detección de embriones para excluir específicamente los rasgos intersexuales se basa en normas sociales y culturales en contraposición a la necesidad médica. [99] [100] [101]
Historia
Las descripciones registradas de los efectos del AIS se remontan a cientos de años, aunque no se logró una comprensión significativa de su histopatología subyacente hasta la década de 1950. [5] La taxonomía y nomenclatura asociadas con la insensibilidad a los andrógenos pasó por una evolución significativa que fue paralela a esta comprensión. [ cita necesaria ]
Cronología de los principales hitos
1950: Lawson Wilkins administra metiltestosterona diariamente a una paciente con cariotipo 46,XY, que no muestra signos de virilización. Su experimento es la primera demostración documentada de la fisiopatología del AIS. [81] [102]
1970: Mary F. Lyon y Susan Hawkes informaron que un gen en el cromosoma X causaba una insensibilidad total a los andrógenos en ratones. [103] [104]
1981: Bárbara Migeon et al. redujo el locus del gen del receptor de andrógenos humano (o un factor que controla el gen del receptor de andrógenos) a algún lugar entre Xq11 y Xq13. [105] [106]
1988: El gen del receptor de andrógenos humano es clonado por primera vez y analizado parcialmente por varias partes. [107] [108] Terry Brown y otros. informó las primeras mutaciones que se ha demostrado que causan AIS. [11] [106]
1989: Terry Brown y cols. informó el locus exacto del gen AR (Xq11-Xq12), [10] y Dennis Lubahn et al. publicó sus límites intrón - exón . [109]
1994: Se creó la base de datos de mutaciones de genes del receptor de andrógenos para proporcionar una lista completa de mutaciones publicadas en revistas médicas y actas de congresos. [110]
Terminología temprana
Las primeras descripciones de los efectos del AIS aparecieron en la literatura médica como informes de casos individuales o como parte de una descripción integral de las fisicalidades intersexuales . En 1839, el obstetra escocés Sir James Young Simpson publicó una de esas descripciones [111] en un estudio exhaustivo sobre la intersexualidad al que se le atribuye haber contribuido a mejorar la comprensión del tema por parte de la comunidad médica. [112] El sistema de taxonomía de Simpson , sin embargo, estaba lejos de ser el primero; Las taxonomías o descripciones para la clasificación de la intersexualidad fueron desarrolladas por el médico y físico italiano Fortuné Affaitati en 1549, [113] [114] el cirujano francés Ambroise Paré en 1573, [112] [115] el médico y pionero de la sexología francés Nicolas Venette en 1687 (bajo el seudónimo Vénitien Salocini), [116] [117] y el zoólogo francés Isidore Geoffroy Saint-Hilaire en 1832. [118] Los cinco autores utilizaron el término coloquial " hermafrodita " como fundamento de sus taxonomías, aunque el propio Simpson cuestionó la propiedad de la palabra en su publicación. [111] El uso de la palabra "hermafrodita" en la literatura médica ha persistido hasta el día de hoy, [119] [120] aunque su propiedad aún está en duda. Recientemente se ha sugerido un sistema alternativo de nomenclatura, [121] pero el tema de exactamente qué palabra o palabras deberían usarse en su lugar sigue siendo objeto de mucho debate. [89] [122] [123] [124] [125]
"Pudenda pseudohermafrodita ovini". Ilustración de genitales ambiguos del Thesaurus Anitomicus Octavius de Frederik Ruysch , 1709. [126]
Pseudohermafroditismo
" Pseudohermafroditismo " ha sido, hasta hace muy poco, [121] el término utilizado en la literatura médica para describir la condición de un individuo cuyas gónadas no coinciden con los genitales externos esperados de su sexo. Por ejemplo, los individuos 46,XY que tienen un fenotipo femenino, pero también tienen testículos en lugar de ovarios (un grupo que incluye a todos los individuos con CAIS, así como algunos individuos con PAIS) se clasifican como con "pseudohermafroditismo masculino", mientras que los individuos con tanto un ovario como un testículo (o al menos un ovotestículo) se clasifican como " hermafroditismo verdadero ". [120] [121] El uso de la palabra en la literatura médica es anterior al descubrimiento del cromosoma, por lo que su definición no siempre ha tenido en cuenta el cariotipo al determinar el sexo de un individuo. Las definiciones anteriores de "pseudohermafroditismo" se basaban en inconsistencias percibidas entre los órganos internos y externos; el sexo "verdadero" de un individuo estaba determinado por los órganos internos, y los órganos externos determinaban el sexo "percibido" de un individuo. [111] [118]
El patólogo alemán-suizo Edwin Klebs se destaca a veces por utilizar la palabra "pseudohermafroditismo" en su taxonomía de la intersexualidad en 1876, [127] aunque la palabra claramente no es una invención suya, como a veces se informa; La historia de la palabra " pseudohermafrodita " y el correspondiente deseo de separar a los "verdaderos" hermafroditas de los "falsos", "espurios" o "pseudo" hermafroditas, se remonta al menos a 1709, cuando el anatomista holandés Frederik Ruysch la utilizó en una publicación. describiendo un sujeto con testículos y un fenotipo mayoritariamente femenino. [126] "Pseudohermafrodita" también apareció en el Acta Eruditorum más tarde ese mismo año, en una reseña del trabajo de Ruysch. [128] Además, algunas pruebas indican que la palabra ya estaba siendo utilizada por la comunidad médica alemana y francesa mucho antes de que Klebs la usara; El fisiólogo alemán Johannes Peter Müller equiparó el "pseudohermafroditismo" con una subclase de hermafroditismo de la taxonomía de Saint-Hilaire en una publicación fechada en 1834, [129] y en la década de 1840 el "pseudohermafroditismo" aparecía en varias publicaciones francesas y alemanas, incluidos diccionarios. [130] [131] [132] [133]
Feminización testicular
En 1953, el ginecólogo estadounidense John Morris proporcionó la primera descripción completa de lo que llamó "síndrome de feminización testicular" basándose en 82 casos recopilados de la literatura médica, incluidos dos de sus propios pacientes. [5] [3] [134] El término "feminización testicular" fue acuñado para reflejar la observación de Morris de que los testículos de estos pacientes producían una hormona que tenía un efecto feminizante en el cuerpo, un fenómeno que ahora se entiende que se debe a la inacción. de andrógenos y posterior aromatización de testosterona en estrógeno. [5] Unos años antes de que Morris publicara su artículo histórico, Lawson Wilkins había demostrado mediante experimentos que la falta de respuesta de la célula diana a la acción de las hormonas androgénicas era una causa de "pseudohermafroditismo masculino". [81] [102] El trabajo de Wilkins, que demostró claramente la falta de un efecto terapéutico cuando los pacientes 46,XY fueron tratados con andrógenos, provocó un cambio gradual en la nomenclatura de "feminización testicular" a "resistencia a los andrógenos". [71]
Otros nombres
Se ha dado un nombre distinto a muchas de las diversas presentaciones de AIS, como síndrome de Reifenstein (1947), [135] síndrome de Goldberg-Maxwell (1948), [136] síndrome de Morris (1953), [134] síndrome de Gilbert-Dreyfus. síndrome (1957), [137] síndrome de Lub (1959), [138] "feminización testicular incompleta" (1963), [139] síndrome de Rosewater (1965), [140] y síndrome de Aiman (1979). [141] Dado que no se entendía que todas estas presentaciones diferentes fueran causadas por el mismo conjunto de mutaciones en el gen del receptor de andrógenos, se le dio un nombre único a cada nueva combinación de síntomas, lo que resultó en una estratificación complicada de trastornos aparentemente dispares. [81] [142]
Durante los últimos 60 años, a medida que se reportaban fenotipos sorprendentemente diferentes incluso entre miembros de la misma familia, y a medida que se avanzaba constantemente hacia la comprensión de la patogénesis molecular subyacente del AIS, se descubrió que estos trastornos eran expresiones fenotípicas diferentes. de un síndrome causado por defectos moleculares en el gen del receptor de andrógenos. [5] [12] [81] [142]
AIS es ahora la terminología aceptada para los síndromes resultantes de la falta de respuesta de la célula diana a la acción de las hormonas androgénicas. [5] CAIS abarca los fenotipos descritos previamente como "feminización testicular", síndrome de Morris y síndrome de Goldberg-Maxwell; [5] [143] PAIS incluye el síndrome de Reifenstein, el síndrome de Gilbert-Dreyfus, el síndrome de Lub, la "feminización testicular incompleta" y el síndrome de Rosewater; [142] [144] [145] y MAIS incluye el síndrome de Aiman. [146]
Los fenotipos más virilizados de AIS a veces se han descrito como "síndrome del hombre subvirilizado", "síndrome del hombre infértil", "síndrome del hombre fértil poco virilizado", etc., antes de que se informara evidencia de que estas condiciones fueron causadas por mutaciones en el gen AR . [147] Estos diagnósticos se utilizaron para describir una variedad de defectos leves en la virilización; como resultado, los fenotipos de algunos hombres que han sido diagnosticados como tales se describen mejor mediante PAIS (p. ej. , micropene , hipospadias y testículos no descendidos ), mientras que otros se describen mejor mediante MAIS (p. ej., infertilidad masculina aislada o ginecomastia). [5] [147] [54] [145] [148] [149]
La artista discográfica Dalea es una activista hispanoamericana que hace público su CAIS. Ha concedido entrevistas sobre su condición [151] [152] y fundó Girl Comet, una iniciativa sin fines de lucro de inspiración y concientización sobre la diversidad. [153]
En 2017, la modelo Hanne Gaby Odiele reveló que nacieron con síndrome de insensibilidad a los andrógenos. Cuando eran niños, se sometieron a procedimientos médicos relacionados con su afección , [154] que, según dijeron, se llevaron a cabo sin su consentimiento informado ni el de sus padres. [155] Les informaron sobre su condición semanas antes de comenzar su carrera como modelo. [155]
En la novela de terror japonesa Ring de 1991 y sus secuelas, de Koji Suzuki (luego adaptada al cine japonés, coreano y estadounidense), el antagonista central Sadako tiene este síndrome, como lo reveló el Dr. Nagao cuando se enfrentó a Ryuji y Asakawa. [156] La condición de Sadako se conoce con el nombre anterior de "síndrome de feminización testicular".
En la temporada 2 de la serie de MTV Faking It , un personaje tiene CAIS. El personaje, Lauren Cooper, interpretado por Bailey De Young , fue la primera serie intersexual regular en la televisión estadounidense. [158] [159]
En el episodio 5 de la temporada 8 de Call the Midwife , una mujer descubre que tiene AIS. Asiste a un citología cervical y comenta que nunca ha tenido la regla, y le preocupa tener hijos ya que está por casarse. Luego le diagnostican "síndrome de feminización testicular", el antiguo término para AIS. [160]
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enlaces externos
Información
Síndrome de insensibilidad a los andrógenos en NIH / UW GeneTests
