La hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 11β-hidroxilasa es una forma de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) que produce una cantidad de andrógenos superior a la normal, [1] como resultado de un defecto en el gen que codifica la enzima esteroide 11β-hidroxilasa (11β-OH), que media el paso final de la síntesis de cortisol en la glándula suprarrenal . La HSC por 11β-OH produce hipertensión debido a los efectos excesivos de los mineralocorticoides . También provoca una producción excesiva de andrógenos tanto antes como después del nacimiento y puede virilizar a un feto genéticamente femenino o a un niño de cualquier sexo.
Las manifestaciones mineralocorticoides de la CAH grave con deficiencia de 11β-hidroxilasa pueden ser bifásicas y cambiar de deficiencia (pérdida de sal) en la primera infancia a exceso ( hipertensión ) en la niñez y la vida adulta. [2]
La pérdida de sal en la primera infancia no se produce en la mayoría de los casos de CAH por 11β-OH, pero puede ocurrir debido a una producción deficiente de aldosterona agravada por la ineficiencia de la conservación de la sal en la primera infancia. Cuando ocurre, se asemeja a la pérdida de sal de la CAH grave por deficiencia de 21-hidroxilasa : el escaso aumento de peso y los vómitos en las primeras semanas de vida progresan y culminan en una deshidratación potencialmente mortal , hiponatremia , hipercalemia y acidosis metabólica en el primer mes. [2]
A pesar de la producción ineficiente de aldosterona, el efecto mineralocorticoide más característico de la CAH por 11β-OH es la hipertensión. La hiperplasia suprarrenal progresiva debida a la elevación persistente de ACTH da lugar a una sobreproducción extrema de 11-desoxicorticosterona (DOC) hacia mediados de la niñez. La DOC es un mineralocorticoide débil, pero suele alcanzar niveles lo suficientemente altos en esta enfermedad como para causar efectos de exceso de mineralocorticoides: retención de sal, expansión de volumen e hipertensión . [2]
Debido a que la actividad de la 11β-hidroxilasa no es necesaria en la producción de esteroides sexuales ( andrógenos y estrógenos ), la corteza suprarrenal hiperplásica produce cantidades excesivas de DHEA , androstenediona y, especialmente, testosterona .
Estos andrógenos producen efectos similares a los de la CAH por deficiencia de 21-hidroxilasa . En las formas graves, los fetos XX (genéticamente femeninos) pueden estar marcadamente virilizados, con genitales ambiguos que parecen más masculinos que femeninos, aunque los órganos internos femeninos, incluidos los ovarios y el útero , se desarrollan normalmente.
Los fetos XY (varones genéticos) no suelen presentar características anormales relacionadas con el exceso de andrógenos. Los pacientes varones suelen presentar megalopecia (>22 cm/8,7 pulgadas).
En las mutaciones más leves, los efectos de los andrógenos en ambos sexos aparecen en la mitad de la niñez como vello púbico temprano, sobrecrecimiento y edad ósea acelerada. Aunque se han descrito formas " no clásicas " que causan hirsutismo e irregularidades menstruales y elevaciones apropiadas de esteroides, la mayoría no han tenido mutaciones verificables y la CAH leve por deficiencia de 11β-hidroxilasa se considera actualmente una causa muy rara de hirsutismo e infertilidad.
Todas las cuestiones relacionadas con la virilización, la asignación neonatal, las ventajas y desventajas de la cirugía genital, la virilización infantil y adulta, la identidad de género y la orientación sexual son similares a las de la CAH 21-hidroxilasa y se desarrollan con más detalle en Hiperplasia suprarrenal congénita .
La enzima que media la actividad de la 11β-hidroxilasa se conoce actualmente como P450c11β, ya que es una de las enzimas oxidasas del citocromo P450 ubicadas en la membrana mitocondrial interna de las células de la corteza suprarrenal. Está codificada por un gen en 8q21-22. Al igual que las otras formas de CAH, se han identificado varios alelos defectuosos diferentes para el gen, lo que produce diversos grados de alteración de la actividad de la 11β-hidroxilasa. También como las otras formas de CAH, la CAH 11β-OH se hereda como una enfermedad autosómica recesiva.
La 11β-hidroxilasa media el paso final de la vía de los glucocorticoides , produciendo cortisol a partir de 11-desoxicortisol. También cataliza la conversión de 11-desoxicorticosterona (DOC) en corticosterona en la vía de los mineralocorticoides .
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) se refiere a cualquiera de varias enfermedades autosómicas recesivas que resultan de defectos en los pasos de la síntesis de cortisol a partir del colesterol por las glándulas suprarrenales . Todas las formas de HSC implican una producción excesiva o defectuosa de esteroides sexuales y pueden prevenir o perjudicar el desarrollo de las características sexuales primarias o secundarias en los bebés, niños y adultos afectados. Muchas también implican una producción excesiva o defectuosa de mineralocorticoides , que pueden causar hipertensión o pérdida de sal, respectivamente.
El tipo más común de CAH se debe a la deficiencia de 21-hidroxilasa . La hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencia de 11β-hidroxilasa es uno de los tipos menos comunes de CAH debido a deficiencias de otras proteínas y enzimas involucradas en la síntesis de cortisol. Otros tipos poco comunes se describen en artículos individuales (enlaces a continuación).
La CAH por 11β-OH se parece a la CAH por deficiencia de 21-hidroxilasa en sus manifestaciones androgénicas : virilización parcial y genitales ambiguos en bebés genéticamente femeninos, virilización infantil de ambos sexos y casos más raros de virilización o infertilidad en mujeres adolescentes y adultas. El efecto mineralocorticoide es diferente: la hipertensión suele ser la pista clínica de que un paciente tiene CAH por 11- en lugar de 21-hidroxilasa. El diagnóstico de la CAH por 11β-OH suele confirmarse mediante la demostración de elevaciones marcadas de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona (DOC), los sustratos de la 11β-hidroxilasa. El tratamiento es similar al de la CAH por deficiencia de 21-hidroxilasa, excepto que no es necesario reemplazar los mineralocorticoides.
Al igual que con otras formas de CAH, la terapia primaria de la CAH con deficiencia de 11β-hidroxilasa es el reemplazo de glucocorticoides de por vida en dosis suficientes para prevenir la insuficiencia suprarrenal y suprimir el exceso de producción de mineralocorticoides y andrógenos.
La pérdida de sal en la infancia responde a la administración intravenosa de solución salina, dextrosa e hidrocortisona en dosis altas, pero no suele ser necesaria la reposición prolongada de fludrocortisona . La hipertensión se alivia con la supresión de la DOC con glucocorticoides.
Los problemas de reemplazo de glucocorticoides a largo plazo son similares a los de la CAH 21-hidroxilasa , e implican un equilibrio cuidadoso entre dosis suficientes para suprimir los andrógenos mientras se evita la supresión del crecimiento. Debido a que el defecto enzimático no afecta la síntesis de esteroides sexuales , la función gonadal en la pubertad y la fertilidad a largo plazo deberían ser normales si se controla la producción de andrógenos suprarrenales. Consulte hiperplasia suprarrenal congénita para obtener una discusión más detallada de la supresión de andrógenos y el potencial de fertilidad en mujeres adolescentes y adultas.