La hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa es una forma poco común de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) resultante de una mutación en el gen de una de las enzimas clave en la síntesis de cortisol por parte de la glándula suprarrenal , la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD ) tipo II ( HSD3B2 ). [1] [2] Como resultado, aparecen niveles más altos de 17α-hidroxipregnenolona en la sangre con la provocación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que estimula la síntesis de corticosteroides suprarrenales .
Existe un amplio espectro de presentaciones clínicas de CAH por 3β-HSD, desde formas leves hasta formas graves. La forma grave, poco común, resulta de una pérdida completa de la actividad enzimática y se manifiesta en la infancia como pérdida de sal debido a la pérdida de mineralocorticoides . Las formas más leves que resultan de la pérdida incompleta de la función 3β-HSD tipo II no cursan con crisis suprarrenal, pero aún pueden producir virilización de bebés genéticamente femeninos y subvirilización de bebés genéticamente masculinos. Como resultado, esta forma de hipoadrenalismo primario es la única forma de CAH que puede causar genitales ambiguos en ambos sexos genéticos.
3β-HSD II media tres reacciones paralelas de deshidrogenasa/isomerasa en las glándulas suprarrenales que convierten Δ 4 en Δ 5 esteroides: pregnenolona en progesterona , 17α-hidroxipregnenolona en 17α-hidroxiprogesterona y dehidroepiandrosterona (DHEA) en androstenediona . 3β-HSD II también media una ruta alternativa de síntesis de testosterona a partir de androstenediol en los testículos . La deficiencia de 3β-HSD produce grandes elevaciones de pregnenolona, 17α-hidroxipregnenolona y DHEA. [ cita necesaria ]
Sin embargo, la complejidad surge de la presencia de una segunda isoforma de 3β-HSD ( HSD3B1 ) codificada por un gen diferente, expresada en el hígado y la placenta , y no afectada en la CAH con deficiencia de 3β-HSD. La presencia de esta segunda enzima tiene dos consecuencias clínicas. Primero, 3β-HSD II puede convertir una cantidad suficiente del exceso de 17α-hidroxipregnenolona en 17α-hidroxiprogesterona para producir niveles de 17α-hidroxiprogesterona que sugieren una CAH común deficiente en 21-hidroxilasa. La medición de los otros esteroides afectados distingue a los dos. En segundo lugar, la 3β-HSD I puede convertir suficiente DHEA en testosterona para virilizar moderadamente a un feto genéticamente femenino. [ cita necesaria ]
El aspecto mineralocorticoide de la CAH grave por 3β-HSD es similar al de la deficiencia de 21-hidroxilasa. Al igual que otras enzimas implicadas en las primeras etapas de la síntesis de aldosterona y cortisol, la forma grave de deficiencia de 3β-HSD puede provocar una pérdida de sal potencialmente mortal en la primera infancia. La pérdida de sal se trata de forma aguda con solución salina e hidrocortisona en dosis altas, y fludrocortisona a largo plazo . [ cita necesaria ]
Las consecuencias de los esteroides sexuales de la CAH grave por 3β-HSD son únicas entre las hiperplasias suprarrenales congénitas: es la única forma de CAH que puede producir ambigüedad en ambos sexos. Al igual que con la CAH por deficiencia de 21-hidroxilasa, el grado de gravedad puede determinar la magnitud de la virilización excesiva o insuficiente. [ cita necesaria ]
En un feto XX (genéticamente femenino), cantidades elevadas de DHEA pueden producir una virilización moderada mediante la conversión en testosterona en el hígado. La virilización de las hembras genéticas es parcial, a menudo leve y rara vez plantea dudas sobre la asignación. Los problemas que rodean la cirugía correctiva de los genitales femeninos virilizados son los mismos que para la deficiencia moderada de 21-hidroxilasa, pero la cirugía rara vez se considera deseable. [ cita necesaria ]
Aún no se ha determinado hasta qué punto la CAH leve por 3β-HSD puede causar la aparición temprana de vello púbico y otros aspectos del hiperandrogenismo en la niñez o la adolescencia. Los primeros informes de hace unos 20 años que sugerían que las formas leves de 3β-HSD CAH comprendían proporciones significativas de niñas con vello púbico prematuro o mujeres mayores con hirsutismo no han sido confirmados y ahora parece que la pubarquia prematura en la infancia y el hirsutismo después de la adolescencia no son manifestaciones comunes. de 3β-HSD CAH. [ cita necesaria ]
La subvirilización de los varones genéticos con 3β-HSD CAH se produce porque la síntesis de testosterona está alterada tanto en las glándulas suprarrenales como en los testículos. Aunque la DHEA está elevada, es un andrógeno débil y se produce muy poca testosterona en el hígado para compensar la deficiencia de testosterona testicular. El grado de subvirilización es más variable, de leve a grave. Los problemas de manejo son los de un hombre poco virilizado con sensibilidad normal a la testosterona. [ cita necesaria ]
Si el niño está sólo levemente subvirilizado, se pueden reparar quirúrgicamente los hipospadias , llevar los testículos al escroto y suministrarle testosterona en la pubertad .
Las decisiones de manejo son más difíciles para un varón genéticamente subvirilizado moderada o severamente cuyos testículos están en el abdomen y cuyos genitales parecen al menos tan femeninos como masculinos. Se puede asignar el sexo masculino y realizar una cirugía reconstructiva mayor para cerrar la línea media del perineo y mover los testículos hacia un escroto construido. Se puede asignar el sexo femenino y extirpar los testículos y agrandar la vagina quirúrgicamente. Una tercera opción recientemente defendida sería asignar cualquier sexo y diferir la cirugía hasta la adolescencia. Cada enfoque conlleva sus propias desventajas y riesgos. Los niños y sus familias son tan diferentes que ninguno de los cursos es apropiado para todos. [ cita necesaria ]
Al igual que las otras formas de CAH, la sospecha de CAH grave por 3β-HSD suele surgir por la apariencia de los genitales al nacer o por el desarrollo de una crisis de pérdida de sal en el primer mes de vida. Estas formas clásicas y graves se pueden observar al nacer mediante los siguientes síntomas: es posible que los niños no desarrollen completamente las características masculinas, mientras que las niñas pueden tener un clítoris agrandado. Tanto los niños como las niñas pueden tener problemas con la retención de sal (sodio) en el cuerpo. Si la afección aparece más tarde en la vida ( aparición tardía , formas no clásicas), puede haber un período corto de crecimiento rápido. Aún así, en última instancia, el individuo puede terminar siendo más bajo de lo esperado porque sus huesos maduran más rápido. Es común que las personas con esta afección tengan dificultades para quedar embarazadas o tener hijos. En las mujeres, puede haber signos de hiperandrogenismo. [3] [4] El diagnóstico generalmente se confirma por el patrón distintivo de los esteroides suprarrenales: niveles elevados de pregnenolona, 17α-hidroxipregnenolona, DHEA y renina. En circunstancias clínicas, esta forma de CAH a veces ha sido difícil de distinguir de la CAH más común con deficiencia de 21-hidroxilasa debido a la elevación de 17α-hidroxipregnenolona, o de la simple adrenarquia prematura debido a la elevación de DHEA. [ cita necesaria ]
Algunos de los problemas de manejo infantil son similares a los de la deficiencia de 21-hidroxilasa: [ cita necesaria ]
Sin embargo, a diferencia de la CAH 21-hidroxilasa, los niños con CAH 3β-HSD pueden no ser capaces de producir cantidades adecuadas de testosterona (niños) o estradiol (niñas) para efectuar cambios puberales normales. El reemplazo de testosterona o estrógeno y progesterona puede iniciarse en la adolescencia y continuarse durante toda la vida adulta. La fertilidad puede verse afectada por la dificultad de proporcionar niveles apropiados de hormonas sexuales en las gónadas, aunque la anatomía básica esté presente. [ cita necesaria ]