La remodelación de la cromatina es la modificación dinámica de la arquitectura de la cromatina para permitir el acceso del ADN genómico condensado a las proteínas de la maquinaria reguladora de la transcripción y, por lo tanto, controlar la expresión génica. Dicha remodelación se lleva a cabo principalmente mediante 1) modificaciones covalentes de histonas mediante enzimas específicas, por ejemplo, histonas acetiltransferasas (HAT), desacetilasas, metiltransferasas y quinasas, y 2) complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP que mueven, expulsan o reestructuran los nucleosomas . [1] Además de regular activamente la expresión genética, la remodelación dinámica de la cromatina imparte un papel regulador epigenético en varios procesos biológicos clave, la replicación y reparación del ADN de los óvulos; apoptosis; segregación cromosómica así como desarrollo y pluripotencia. Se ha descubierto que las aberraciones en las proteínas remodeladoras de la cromatina están asociadas con enfermedades humanas, incluido el cáncer. Dirigirse a las vías de remodelación de la cromatina está evolucionando actualmente como una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de varios cánceres.
Descripción general
Organización de la cromatina: la unidad básica de la organización de la cromatina es el nucleosoma, que comprende 147 pb de ADN envuelto alrededor de un núcleo de proteínas histonas. El nivel de empaquetamiento nucleosomal puede tener profundas consecuencias en todos los procesos mediados por el ADN, incluida la regulación genética. La estructura de eucromatina (cromatina suelta o abierta) está permitida para la transcripción, mientras que la heterocromatina (cromatina estrecha o cerrada) es más compacta y refractaria a los factores que necesitan acceder a la plantilla de ADN. El posicionamiento de los nucleosomas y la compactación de la cromatina pueden verse influenciados por una amplia gama de procesos que incluyen la modificación tanto de las histonas como del ADN y los complejos de remodelación de la cromatina dependientes de ATP. [2]
La regulación transcripcional del genoma se controla principalmente en la etapa de preiniciación mediante la unión de las proteínas centrales de la maquinaria transcripcional (es decir, ARN polimerasa, factores de transcripción y activadores y represores) a la secuencia promotora central en la región codificante del ADN. Sin embargo, el ADN está estrechamente empaquetado en el núcleo con la ayuda de proteínas empaquetadoras, principalmente proteínas histonas, para formar unidades repetidas de nucleosomas que se agrupan aún más para formar una estructura de cromatina condensada. Esta estructura condensada ocluye muchas regiones reguladoras del ADN, lo que les impide interactuar con las proteínas de la maquinaria transcripcional y regular la expresión genética. Para superar este problema y permitir el acceso dinámico al ADN condensado, un proceso conocido como remodelación de la cromatina altera la arquitectura del nucleosoma para exponer u ocultar regiones del ADN para la regulación transcripcional.
Por definición, la remodelación de la cromatina es el proceso asistido por enzimas para facilitar el acceso al ADN nucleosomal mediante la remodelación de la estructura, composición y posicionamiento de los nucleosomas.
Clasificación
El acceso al ADN nucleosomal está gobernado por dos clases principales de complejos proteicos:
Complejos modificadores de histonas covalentes.
Complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP.
Complejos modificadores de histonas covalentes
Complejos proteicos específicos, conocidos como complejos modificadores de histonas, catalizan la adición o eliminación de diversos elementos químicos en las histonas. Estas modificaciones enzimáticas incluyen acetilación , metilación , fosforilación y ubiquitinación y ocurren principalmente en las colas de histonas N-terminales. Tales modificaciones afectan la afinidad de unión entre las histonas y el ADN y, por lo tanto, aflojan o tensan el ADN condensado envuelto alrededor de las histonas, por ejemplo, la metilación de residuos de lisina específicos en H3 y H4 provoca una mayor condensación del ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, evita la unión de los factores de transcripción a el ADN que conduce a la represión genética. Por el contrario, la acetilación de histonas relaja la condensación de cromatina y expone el ADN a la unión de TF, lo que lleva a una mayor expresión genética. [3]
Modificaciones conocidas
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [4]
Se sabe que tanto los residuos de lisina como los de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor comprendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión genética. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [5] En particular, H3K9me3 está altamente correlacionado con la heterocromatina constitutiva. [6]
Acetilación - por HAT (histona acetil transferasa); desacetilación - por HDAC (histona desacetilasa)
La acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina , ya que las histonas acetiladas no pueden empaquetarse tan bien como las histonas desacetiladas.
Sin embargo, existen muchas más modificaciones de histonas y recientemente los enfoques sensibles de espectrometría de masas han ampliado enormemente el catálogo. [7]
Hipótesis del código de histonas
El código de histonas es una hipótesis de que la transcripción de información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas de las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares como la metilación del ADN, forma parte del código epigenético .
La evidencia acumulada sugiere que dicho código está escrito por enzimas específicas que pueden (por ejemplo) metilar o acetilar el ADN ('escritores'), eliminado por otras enzimas que tienen actividad desmetilasa o desacetilasa ('borradores') y finalmente identificado fácilmente por proteínas (' lectores') que se reclutan para tales modificaciones de histonas y se unen a través de dominios específicos, por ejemplo, bromodominio, cromodominio. Esta triple acción de "escribir", "leer" y "borrar" establece el entorno local favorable para la regulación transcripcional, la reparación de daños en el ADN, etc. [8]
El concepto crítico de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales propósitos, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan luego para alterar activamente la estructura de la cromatina o promover la transcripción.
A continuación se proporciona un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión génica ( aquí se describe la nomenclatura de histonas ):
Remodelación de la cromatina dependiente de ATP
Los complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP regulan la expresión genética moviendo, expulsando o reestructurando los nucleosomas. Estos complejos de proteínas tienen un dominio ATPasa común y la energía de la hidrólisis del ATP permite que estos complejos de remodelación reposicionen los nucleosomas (a menudo denominados "deslizamiento de nucleosomas") a lo largo del ADN, expulsen o ensamblen histonas dentro o fuera del ADN o faciliten el intercambio de histonas. variantes, y creando así regiones de ADN libres de nucleosomas para la activación genética. [13] Además, varios remodeladores tienen actividad de translocación de ADN para llevar a cabo tareas de remodelación específicas. [14]
Todos los complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP poseen una subunidad de ATPasa que pertenece a la superfamilia de proteínas SNF2. En asociación con la identidad de la subunidad, se han clasificado dos grupos principales para estas proteínas. Estos se conocen como grupo SWI2/SNF2 y grupo de imitación SWI (ISWI). La tercera clase de complejos dependientes de ATP que se ha descrito recientemente contiene una ATPasa similar a Snf2 y también demuestra actividad desacetilasa. [15]
Complejos remodeladores de cromatina conocidos
INO80 estabiliza las bifurcaciones de replicación y contrarresta la mala localización de H2A.Z
Hay al menos cuatro familias de remodeladores de cromatina en eucariotas: SWI/SNF , ISWI , NuRD /Mi-2/ CHD e INO80; los dos primeros remodeladores están muy bien estudiados hasta ahora, especialmente en el modelo de levadura. Aunque todos los remodeladores comparten un dominio ATPasa común, sus funciones son específicas en función de varios procesos biológicos (reparación del ADN, apoptosis, etc.). Esto se debe a que cada complejo remodelador tiene dominios proteicos únicos ( Helicasa , bromodominio , etc.) en su región catalítica ATPasa y también tiene diferentes subunidades reclutadas.
Funciones específicas
Varios experimentos in vitro sugieren que los remodeladores ISWI organizan los nucleosomas en forma de haz adecuado y crean un espacio igual entre los nucleosomas, mientras que los remodeladores SWI/SNF desordenan los nucleosomas.
Se ha demostrado que los remodeladores de la familia ISWI desempeñan funciones centrales en el ensamblaje de la cromatina después de la replicación del ADN y el mantenimiento de estructuras de cromatina de orden superior.
Los remodeladores de la familia INO80 y SWI/SNF participan en la reparación de rotura de doble hebra (DSB) del ADN y en la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y, por lo tanto, desempeñan un papel crucial en la respuesta al daño del ADN mediada por TP53.
Los complejos de remodelación NuRD/Mi-2/ CHD median principalmente la represión transcripcional en el núcleo y son necesarios para el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias. [13]
Significado
Complejos de remodelación de cromatina en la regulación dinámica de la transcripción: en presencia de histonas acetiladas (mediadas por HAT) y ausencia de actividad metilasa (HMT), la cromatina está empaquetada de manera suelta. El reposicionamiento adicional de los nucleosomas mediante el complejo remodelador de la cromatina, SWI/SNF, abre la región del ADN donde las proteínas de la maquinaria de transcripción, como el ARN Pol II, los factores de transcripción y los coactivadores se unen para activar la transcripción genética. En ausencia de SWI/SNF, los nucleosomas no pueden moverse más y permanecen estrechamente alineados entre sí. La metilación adicional por HMT y la desacetilación por proteínas HDAC condensan el ADN alrededor de las histonas y, por lo tanto, hacen que el ADN no esté disponible para la unión por RNA Pol II y otros activadores, lo que lleva al silenciamiento de genes.
En procesos biológicos normales.
La remodelación de la cromatina desempeña un papel central en la regulación de la expresión génica al proporcionar a la maquinaria de transcripción acceso dinámico a un genoma que de otro modo estaría estrechamente empaquetado. Además, el movimiento de los nucleosomas por parte de los remodeladores de la cromatina es esencial para varios procesos biológicos importantes, incluido el ensamblaje y la segregación de los cromosomas, la replicación y reparación del ADN, el desarrollo embrionario y la pluripotencia, y la progresión del ciclo celular. La desregulación de la remodelación de la cromatina causa la pérdida de la regulación transcripcional en estos puntos de control críticos necesarios para las funciones celulares adecuadas y, por lo tanto, causa diversos síndromes patológicos, incluido el cáncer.
Respuesta al daño del ADN.
La relajación de la cromatina es una de las primeras respuestas celulares al daño del ADN. [16] Se han realizado varios experimentos sobre la cinética de reclutamiento de proteínas involucradas en la respuesta al daño del ADN. La relajación parece ser iniciada por PARP1 , cuya acumulación en el momento del daño en el ADN se completa a la mitad 1,6 segundos después de que se produce el daño en el ADN. [17] A esto le sigue rápidamente la acumulación del remodelador de cromatina Alc1 , que tiene un dominio de unión a ADP-ribosa , lo que le permite ser atraído rápidamente por el producto de PARP1. El reclutamiento máximo de Alc1 ocurre dentro de los 10 segundos posteriores al daño en el ADN. [16] Aproximadamente la mitad de la relajación máxima de la cromatina, presumiblemente debido a la acción de Alc1, ocurre en 10 segundos. [16] La acción de PARP1 en el sitio de una rotura de doble cadena permite el reclutamiento de las dos enzimas reparadoras del ADN MRE11 y NBS1 . El reclutamiento medio máximo de estas dos enzimas reparadoras del ADN tarda 13 segundos para MRE11 y 28 segundos para NBS1. [17]
Otro proceso de relajación de la cromatina, después de la formación de una rotura de la doble cadena del ADN, emplea γH2AX, la forma fosforilada de la proteína H2AX . La variante de histona H2AX constituye aproximadamente el 10% de las histonas H2A en la cromatina humana. [18] γH2AX (fosforilado en la serina 139 de H2AX) se detectó 20 segundos después de la irradiación de las células (con formación de rotura de la doble hebra del ADN), y la mitad de la acumulación máxima de γH2AX se produjo en un minuto. [18] La extensión de la cromatina con γH2AX fosforilado es de aproximadamente dos millones de pares de bases en el sitio de una rotura de la doble hebra del ADN. [18]
γH2AX, por sí solo, no causa la descondensación de la cromatina, pero a los pocos segundos de la irradiación, la proteína "Mediadora del punto de control de daño del ADN 1" ( MDC1 ) se une específicamente a γH2AX. [19] [20] Esto se acompaña de una acumulación simultánea de la proteína RNF8 y la proteína reparadora del ADN NBS1 que se unen a MDC1 mientras MDC1 se une a γH2AX. [21] RNF8 media la descondensación extensa de la cromatina, a través de su interacción posterior con la proteína CHD4 , [22] un componente del complejo de remodelación del nucleosoma y desacetilasa NuRD . La acumulación de CHD4 en el sitio de la rotura de la doble hebra es rápida y la acumulación de la mitad del máximo se produce 40 segundos después de la irradiación. [23]
La rápida relajación inicial de la cromatina tras el daño del ADN (con un rápido inicio de la reparación del ADN) es seguida por una lenta recondensación, con la cromatina recuperando un estado de compactación cercano a su nivel previo al daño en ~ 20 minutos. [dieciséis]
Cáncer
La remodelación de la cromatina proporciona un ajuste fino en pasos cruciales del crecimiento y la división celular, como la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN y la segregación cromosómica y, por lo tanto, ejerce una función supresora de tumores. Las mutaciones en dichos remodeladores de la cromatina y las modificaciones desreguladas de las histonas covalentes favorecen potencialmente la autosuficiencia en el crecimiento celular y el escape de las señales celulares reguladoras del crecimiento, dos características importantes del cáncer . [24]
Se han encontrado mutaciones inactivadoras en SMARCB1 , anteriormente conocido como hSNF5/INI1 y un componente del complejo de remodelación SWI/SNF humano en un gran número de tumores rabdoides , que afectan comúnmente a la población pediátrica. [25] Mutaciones similares también están presentes en otros cánceres infantiles, como el carcinoma del plexo coroideo , el meduloblastoma y en algunas leucemias agudas. Además, los estudios de desactivación en ratones respaldan firmemente a SMARCB1 como una proteína supresora de tumores. Desde la observación original de mutaciones de SMARCB1 en tumores rabdoides, se han encontrado mutadas varias subunidades más del complejo de remodelación de cromatina humana SWI/SNF en una amplia gama de neoplasias. [26]
La SWI/SNF ATPasa BRG1 (o SMARCA4 ) es la ATPasa remodeladora de cromatina mutada con mayor frecuencia en el cáncer. [27] Las mutaciones en este gen se reconocieron por primera vez en líneas celulares de cáncer humano derivadas del pulmón. [28] En el cáncer, las mutaciones en BRG1 muestran una preferencia inusualmente alta por mutaciones sin sentido que se dirigen al dominio ATPasa. [29] [27] Las mutaciones se enriquecen en secuencias de ATPasa altamente conservadas, [30] que se encuentran en superficies funcionales importantes, como la bolsa de ATP o la superficie de unión al ADN. [29] Estas mutaciones actúan de una manera genéticamente dominante para alterar la función reguladora de la cromatina en potenciadores [29] y promotores. [30]
Mutaciones inactivadoras en BCL7A en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) [31] y en otras neoplasias malignas hematológicas [32]
PML : la proteína de fusión RARA en la leucemia mieloide aguda recluta histonas desacetilasas. Esto conduce a la represión de los genes responsables de la diferenciación de los mielocitos , lo que provoca leucemia. [33]
La proteína Rb supresora de tumores funciona mediante el reclutamiento de homólogos humanos de las enzimas SWI/SNF BRG1, histona desacetilasa y ADN metiltransferasa. Se han informado mutaciones en BRG1 en varios cánceres que causan la pérdida de la acción supresora de tumores de Rb. [34]
Informes recientes indican hipermetilación del ADN en la región promotora de los principales genes supresores de tumores en varios cánceres. Aunque todavía se han informado pocas mutaciones en las histonas metiltransferasas, se ha informado una correlación entre la hipermetilación del ADN y la metilación de la histona H3 lisina-9 en varios cánceres, principalmente en el cáncer colorrectal y de mama.
Las mutaciones en las histonas acetil transferasas (HAT) p300 (tipo truncado y sin sentido) se informan con mayor frecuencia en carcinomas colorrectales, pancreáticos, de mama y gástricos. La pérdida de heterocigosidad en la región codificante de p300 (cromosoma 22q13) está presente en una gran cantidad de glioblastomas .
De manera similar, se ha demostrado que TRRAP , el homólogo humano de la levadura Tra1, interactúa directamente con c-Myc y E2F1 , oncoproteínas conocidas. [35]
La inestabilidad epigenética causada por la desregulación en la remodelación de la cromatina se estudia en varios cánceres, incluidos el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas. Esta inestabilidad provoca en gran medida un silenciamiento generalizado de genes con un impacto primario en los genes supresores de tumores. Por lo tanto, ahora se están probando estrategias para superar el silenciamiento epigenético con una combinación sinérgica de inhibidores de HDAC o HDI y agentes desmetilantes del ADN . Los IDH se utilizan principalmente como terapia complementaria en varios tipos de cáncer. [36] [37] Los inhibidores de HDAC pueden inducir la expresión de p21 (WAF1), un regulador de la actividad supresora de tumores de p53 . Las HDAC participan en la vía por la cual la proteína del retinoblastoma (pRb) suprime la proliferación celular . [38] El estrógeno está bien establecido como un factor mitogénico implicado en la tumorigénesis y la progresión del cáncer de mama a través de su unión al receptor de estrógeno alfa (ERα). Datos recientes indican que la inactivación de la cromatina mediada por HDAC y la metilación del ADN es un componente crítico del silenciamiento de ERα en células de cáncer de mama humano. [39]
La romidepsina (nombre comercial Istodax) fue autorizada por la FDA de EE. UU. en noviembre de 2009 para el linfoma cutáneo de células T (CTCL). [42] [43]
Ensayos clínicos fase III:
Panobinostat (LBH589) se encuentra en ensayos clínicos para varios cánceres, incluido un ensayo de fase III para el linfoma cutáneo de células T (CTCL).
Los candidatos actuales favoritos para nuevos objetivos farmacológicos son las histona lisina metiltransferasas (KMT) y las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT). [44]
Otros síndromes de enfermedades
El síndrome ATRX (retraso mental ligado al cromosoma X de α-talasemia) y el síndrome de mielodisplasia de α-talasemia son causados por mutaciones en ATRX , una ATPasa relacionada con SNF2 con un dominio de dedo PHD . [45]
El síndrome CHARGE , un trastorno autosómico dominante, se ha relacionado recientemente con la haploinsuficiencia de CHD7 , que codifica la familia CHD ATPasa CHD7. [46]
Senectud
La remodelación arquitectónica de la cromatina está implicada en el proceso de senescencia celular , que está relacionado con el envejecimiento del organismo y, sin embargo, es distinto . La senescencia celular replicativa se refiere a una detención permanente del ciclo celular en la que las células postmitóticas continúan existiendo como células metabólicamente activas pero no logran proliferar. [47] [48] La senescencia puede surgir debido a la degradación asociada a la edad , desgaste de los telómeros , progerias , tumores premalignos y otras formas de daño o enfermedad. Las células senescentes experimentan distintos cambios fenotípicos represivos, potencialmente para prevenir la proliferación de células dañadas o cancerosas, con organización de la cromatina modificada , fluctuaciones en la abundancia de remodeladores y cambios en las modificaciones epigenéticas. [49] [50] [47] Las células senescentes experimentan modificaciones en el paisaje de la cromatina a medida que la heterocromatina constitutiva migra al centro del núcleo y desplaza la eucromatina y la heterocromatina facultativa a regiones en el borde del núcleo. Esto altera las interacciones cromatina- lámina e invierte el patrón que se observa típicamente en una célula mitóticamente activa. [51] [49] Los dominios individuales asociados a laminas (LAD) y los dominios de asociación topológica (TAD) se ven interrumpidos por esta migración, que puede afectar las interacciones cis en todo el genoma. [52] Además, existe un patrón general de pérdida de histonas canónicas , particularmente en términos de las histonas del nucleosoma H3 y H4 y la histona conectora H1. [51] Las variantes de histonas con dos exones están reguladas positivamente en las células senescentes para producir un ensamblaje de nucleosomas modificado que contribuye a la permisividad de la cromatina a los cambios senescentes. [52] Aunque la transcripción de proteínas histonas variantes puede estar elevada, las proteínas histonas canónicas no se expresan ya que solo se producen durante la fase S del ciclo celular y las células senescentes son posmitóticas. [51] Durante la senescencia, porciones de cromosomas se pueden exportar desde el núcleo para la degradación lisosomal , lo que resulta en un mayor desorden organizacional y alteración de las interacciones de la cromatina. [50]
La abundancia de remodeladores de cromatina puede estar implicada en la senescencia celular, ya que la eliminación o eliminación de remodeladores dependientes de ATP como NuRD, ACF1 y SWI/SNP pueden provocar daños en el ADN y fenotipos senescentes en levaduras, C. elegans, ratones y cultivos de células humanas. [53] [50] [54] ACF1 y NuRD están regulados negativamente en células senescentes, lo que sugiere que la remodelación de la cromatina es esencial para mantener un fenotipo mitótico. [53] [54] Los genes implicados en la señalización de la senescencia pueden silenciarse mediante la confirmación de la cromatina y los complejos represivos de Polycomb, como se observa en el silenciamiento PRC1/PCR2 de p16 . [55] [56] El agotamiento del remodelador específico da como resultado la activación de genes proliferativos debido a la falta de mantenimiento del silenciamiento. [50] Algunos remodeladores actúan sobre regiones potenciadoras de genes en lugar de loci específicos para evitar el reingreso al ciclo celular formando regiones de heterocromatina densa alrededor de las regiones reguladoras. [56]
Las células senescentes sufren fluctuaciones generalizadas en las modificaciones epigenéticas en regiones específicas de la cromatina en comparación con las células mitóticas. Las células humanas y murinas que experimentan senescencia replicativa experimentan una disminución global general de la metilación; sin embargo, loci específicos pueden diferir de la tendencia general. [57] [52] [50] [55] Regiones de cromatina específicas, especialmente aquellas alrededor de los promotores o potenciadores de loci proliferativos, pueden exhibir estados de metilación elevados con un desequilibrio general de modificaciones de histonas represivas y activadoras. [49] Los genes proliferativos pueden mostrar aumentos en la marca represiva H3K27me3 , mientras que los genes implicados en el silenciamiento o en productos de histonas aberrantes pueden enriquecerse con la modificación activadora H3K4me3 . [52] Además, la regulación positiva de las histonas desacetilasas, como los miembros de la familia de las sirtuinas , puede retrasar la senescencia al eliminar los grupos acetilo que contribuyen a una mayor accesibilidad a la cromatina. [58] La pérdida general de metilación, combinada con la adición de grupos acetilo, da como resultado una conformación de cromatina más accesible con propensión a la desorganización en comparación con las células mitóticamente activas. [50] La pérdida general de histonas impide la adición de modificaciones de histonas y contribuye a cambios en el enriquecimiento en algunas regiones de la cromatina durante la senescencia. [51]
CAF-1 (factor de ensamblaje de cromatina 1): chaperona de histonas que desempeña una función de coordinación en la remodelación de la cromatina.
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