Un coactivador es un tipo de corregulador transcripcional que se une a un activador (un factor de transcripción ) para aumentar la tasa de transcripción de un gen o conjunto de genes. [1] El activador contiene un dominio de unión al ADN que se une a un sitio promotor del ADN o a una secuencia reguladora de ADN específica llamada potenciador . [2] [3] La unión del complejo activador-coactivador aumenta la velocidad de transcripción al reclutar maquinaria de transcripción general para el promotor, aumentando así la expresión génica . [3] [4] [5] El uso de activadores y coactivadores permite una expresión altamente específica de ciertos genes según el tipo de célula y la etapa de desarrollo. [2]
Algunos coactivadores también tienen actividad histona acetiltransferasa (HAT). Los HAT forman grandes complejos multiproteicos que debilitan la asociación de las histonas con el ADN al acetilar la cola de histona N-terminal . Esto proporciona más espacio para que la maquinaria de transcripción se una al promotor, aumentando así la expresión génica. [1] [4]
Los activadores se encuentran en todos los organismos vivos , pero las proteínas coactivadoras normalmente sólo se encuentran en eucariotas porque son más complejas y requieren un mecanismo más complejo para la regulación genética. [1] [4] En los eucariotas, los coactivadores suelen ser proteínas que se localizan en el núcleo. [dieciséis ]
Algunos coactivadores regulan indirectamente la expresión génica uniéndose a un activador e induciendo un cambio conformacional que luego permite que el activador se una al potenciador del ADN o a la secuencia promotora. [2] [7] [8] Una vez que el complejo activador-coactivador se une al potenciador, la ARN polimerasa II y otra maquinaria de transcripción general se reclutan en el ADN y comienza la transcripción. [9]
El ADN nuclear normalmente está fuertemente envuelto alrededor de las histonas, lo que dificulta o imposibilita que la maquinaria de transcripción acceda al ADN. Esta asociación se debe principalmente a la atracción electrostática entre el ADN y las histonas, ya que la columna vertebral de fosfato del ADN está cargada negativamente y las histonas son ricas en residuos de lisina, que están cargados positivamente. [10] La estrecha asociación entre ADN e histonas impide la transcripción de ADN en ARN.
Muchos coactivadores tienen actividad histona acetiltransferasa (HAT), lo que significa que pueden acetilar residuos de lisina específicos en las colas N-terminales de las histonas. [4] [7] [11] En este método, un activador se une a un sitio potenciador y recluta un complejo HAT que luego acetila las histonas unidas al promotor nucleosomal neutralizando los residuos de lisina cargados positivamente. [7] [11] Esta neutralización de la carga hace que las histonas tengan un enlace más débil con el ADN cargado negativamente, lo que relaja la estructura de la cromatina, permitiendo que otros factores de transcripción o maquinaria de transcripción se unan al promotor (inicio de la transcripción). [4] [11] La acetilación mediante complejos HAT también puede ayudar a mantener la cromatina abierta durante todo el proceso de elongación, aumentando la velocidad de transcripción. [4]
La acetilación de la cola de histona N-terminal es una de las modificaciones proteicas más comunes que se encuentran en eucariotas, y aproximadamente el 85% de todas las proteínas humanas están acetiladas. [12] La acetilación es crucial para la síntesis, estabilidad, función, regulación y localización de proteínas y transcripciones de ARN. [11] [12]
Las HAT funcionan de manera similar a las acetiltransferasas N-terminales (NAT), pero su acetilación es reversible a diferencia de las NAT. [13] La acetilación de histonas mediada por HAT se revierte utilizando histona desacetilasa (HDAC), que cataliza la hidrólisis de los residuos de lisina, eliminando el grupo acetilo de las histonas. [4] [7] [11] Esto hace que la cromatina se cierre nuevamente desde su estado relajado, lo que dificulta que la maquinaria de transcripción se una al promotor, reprimiendo así la expresión genética. [4] [7]
Ejemplos de coactivadores que muestran actividad HAT incluyen CARM1 , CBP y EP300 . [14] [15]
Muchos coactivadores también funcionan como correpresores en determinadas circunstancias. [5] [9] Los cofactores como TAF1 y BTAF1 pueden iniciar la transcripción en presencia de un activador (actuar como coactivador) y reprimir la transcripción basal en ausencia de un activador (actuar como correpresor). [9]
La regulación transcripcional es una de las formas más comunes que tiene un organismo de alterar la expresión genética. [16] El uso de activación y coactivación permite un mayor control sobre cuándo, dónde y cuánta proteína se produce. [1] [7] [16] Esto permite que cada célula pueda responder rápidamente a cambios ambientales o fisiológicos y ayuda a mitigar cualquier daño que pueda ocurrir si no estuviera regulada. [1] [7]
Las mutaciones en genes coactivadores que conducen a la pérdida o ganancia de la función proteica se han relacionado con enfermedades y trastornos como defectos de nacimiento , cáncer (especialmente cánceres hormonodependientes), trastornos del desarrollo neurológico y discapacidad intelectual (DI), entre muchos otros. [17] [5] La desregulación que conduce a la sobreexpresión o subexpresión de coactivadores puede interactuar perjudicialmente con muchos medicamentos (especialmente medicamentos antihormonales ) y se ha implicado en el cáncer, problemas de fertilidad y trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo neurológico . [5] Para poner un ejemplo específico, la desregulación de la proteína de unión a CREB (CBP), que actúa como coactivador de numerosos factores de transcripción dentro del sistema nervioso central (SNC), el sistema reproductivo, el timo y los riñones, se ha relacionado con la enfermedad de Huntington . leucemia , síndrome de Rubinstein-Taybi , trastornos del neurodesarrollo y déficits del sistema inmunológico , hematopoyesis y función del músculo esquelético . [14] [18]
Los coactivadores son objetivos prometedores para terapias farmacológicas en el tratamiento del cáncer, los trastornos metabólicos , las enfermedades cardiovasculares y la diabetes tipo 2 , junto con muchos otros trastornos. [5] [19] Por ejemplo, el coactivador del receptor de esteroides (SCR) NCOA3 a menudo se sobreexpresa en el cáncer de mama , por lo que el desarrollo de una molécula inhibidora que se dirija a este coactivador y disminuya su expresión podría usarse como un tratamiento potencial para el cáncer de mama. [15] [20]
Debido a que los factores de transcripción controlan muchos procesos biológicos diferentes, son objetivos ideales para la terapia farmacológica. [14] [21] Los coactivadores que los regulan se pueden reemplazar fácilmente con un ligando sintético que permite controlar un aumento o disminución en la expresión genética. [14]
Otros avances tecnológicos proporcionarán nuevos conocimientos sobre la función y la regulación de los coactivadores a nivel de todo el organismo y dilucidarán su papel en las enfermedades humanas, lo que se espera proporcione mejores objetivos para futuras terapias farmacológicas. [14] [15]
Hasta la fecha existen más de 300 correguladores conocidos. [15] Algunos ejemplos de estos coactivadores incluyen: [22]