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Síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos

El síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos ( MAIS ) es una afección que produce un deterioro leve de la capacidad de las células para responder a los andrógenos . [1] [2] [3] El grado de deterioro es suficiente para perjudicar la espermatogénesis y/o el desarrollo de las características sexuales secundarias en la pubertad en los varones, pero no afecta la diferenciación o el desarrollo genital . El desarrollo genital y sexual femenino no se ve afectado significativamente por la insensibilidad a los andrógenos; [3] [4] como tal, el MAIS solo se diagnostica en varones. [1] El fenotipo clínico asociado con MAIS es un hábito masculino normal con defecto espermatogénico leve y/o pelo terminal secundario reducido . [1] [5] [6] [7] [8] [9]

El MAIS es uno de los tres tipos de síndrome de insensibilidad a los andrógenos , que se divide en tres categorías que se diferencian por el grado de masculinización genital : el síndrome de insensibilidad a los andrógenos completo (CAIS) está indicado cuando los genitales externos son fenotípicamente femeninos, el síndrome de insensibilidad a los andrógenos leve (MAIS) está indicado cuando los genitales externos son fenotípicamente masculinos y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos parcial (PAIS) está indicado cuando los genitales externos están parcialmente, pero no completamente masculinizados. [1] [2] [5] [6] [7] [10] [11] [12] [13]

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es la entidad individual más grande que conduce a la submasculinización 46,XY . [14]

Signos y síntomas

Síndrome de insensibilidad leve a los andrógenos (MAIS) que se presenta con un deterioro leve de la virilización en un hombre de 23 años. [15]

Los individuos con síndrome de insensibilidad a los andrógenos leve (o mínimo) (grado 1 en la escala de Quigley ) nacen fenotípicamente masculinos, con genitales completamente masculinizados ; esta categoría de insensibilidad a los andrógenos se diagnostica cuando el grado de insensibilidad a los andrógenos en un individuo con un cariotipo 46,XY es lo suficientemente grande como para perjudicar la virilización o la espermatogénesis , pero no es lo suficientemente grande como para perjudicar el desarrollo genital masculino normal. [1] [5] [6] [9] El MAIS es la forma más leve y menos conocida del síndrome de insensibilidad a los andrógenos. [5] [16]

La existencia de una variante de insensibilidad a los andrógenos que afectara únicamente a la espermatogénesis fue teórica al principio. [17] Los casos de hombres fenotípicamente normales con un defecto espermatogénico aislado debido a la mutación AR se detectaron por primera vez como resultado de evaluaciones de infertilidad masculina . [1] [13] [18] [19] Hasta entonces, la evidencia temprana en apoyo de la existencia de MAIS se limitaba a casos que involucraban un defecto leve en la virilización , [15] [20] aunque algunos de estos primeros casos hicieron concesiones para algún grado de deterioro de la masculinización genital , como hipospadias o micropene . [21] [22] [23] Se estima que el 2-3% de los hombres infértiles tienen mutaciones del gen AR. [6] También se estima que MAIS es responsable del 40% de la infertilidad masculina. [24]

Los ejemplos de fenotipos MAIS incluyen infertilidad aislada (oligospermia o azoospermia), [5] [7] ginecomastia leve en la adultez temprana, disminución del vello terminal secundario , voz aguda o reparación menor de hipospadias en la infancia. [1] [25] Los genitales masculinos externos ( pene y escroto ) son normales en individuos con MAIS. [1] [5] [6] [9] Los genitales internos , incluidas las estructuras de Wolff (los epidídimos , los conductos deferentes y las vesículas seminales ) y la próstata , también son normales, aunque el volumen bitesticular de los hombres infértiles (tanto con como sin MAIS) está disminuido; [6] la infertilidad masculina se asocia con un volumen bitesticular reducido, varicocele , testículos retráctiles, bajo volumen de eyaculación , infecciones de las glándulas accesorias masculinas (MAGI) y orquitis por paperas . [6] La incidencia de estas características en hombres infértiles con MAIS es similar a la de los hombres infértiles sin MAIS. [6] La MAIS no está asociada con restos müllerianos .

Atrofia muscular espinal y bulbar

La atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA), también conocida como enfermedad de Kennedy, es un síndrome neurodegenerativo grave que está asociado con una mutación particular del tracto de poliglutamina del receptor de andrógenos llamada expansión de repetición de trinucleótidos . [26] [27] La ​​SBMA se produce cuando la longitud del tracto de poliglutamina excede las 40 repeticiones. [28]

Aunque técnicamente es una variante de MAIS, la presentación de SBMA no es típica de la insensibilidad a los andrógenos; los síntomas no ocurren hasta la edad adulta e incluyen defectos neuromusculares , así como signos de inacción de los andrógenos. [26] Los síntomas neuromusculares incluyen debilidad muscular proximal progresiva, atrofia y fasciculaciones . Los síntomas de insensibilidad a los andrógenos experimentados por hombres con SBMA también son progresivos [26] e incluyen atrofia testicular, oligospermia o azoospermia severa , ginecomastia y cambios femeninos en la piel [29] a pesar de los niveles elevados de andrógenos. [1] El inicio de la enfermedad, que generalmente afecta primero a la musculatura proximal , ocurre en la tercera a quinta década de la vida y a menudo está precedido por calambres musculares por esfuerzo, temblor de las manos y elevación de la creatina quinasa muscular . [30] La SBMA a menudo se diagnostica erróneamente como esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (también conocida como enfermedad de Lou Gehrig). [27]

Se cree que los síntomas de la SBMA son provocados por dos vías simultáneas que implican el plegamiento incorrecto tóxico de las proteínas y la pérdida de la funcionalidad del AR. [1] El tracto de poliglutamina en los linajes afectados tiende a aumentar en longitud a lo largo de las generaciones, un fenómeno conocido como " anticipación ", [31] que conduce a un aumento en la gravedad de la enfermedad, así como a una disminución en la edad de aparición para cada generación posterior de una familia afectada por SBMA. [26]

Comorbilidad

Histopatología del tejido testicular que muestra células germinales inmaduras y espermatogonias con diámetro tubular disminuido. Grupos dispersos de células de Leydig que parecen inmaduras. [32]

Todas las formas de insensibilidad a los andrógenos están asociadas con la infertilidad , aunque se han informado excepciones tanto para las formas leves como para las parciales. [4] [5] [7] [33] [34] [35] No se cree que la esperanza de vida se vea afectada por el ictus isquémico agudo. [1]

Longitudes de satélites de trinucleótidos y actividad transcripcional de AR

El gen del receptor de andrógenos contiene dos microsatélites trinucleótidos polimórficos en el exón 1. [2] El primer microsatélite (el más cercano al extremo 5' ) contiene de 8 [36] a 60 [27] [30] repeticiones del codón de glutamina "CAG" y, por lo tanto, se lo conoce como tracto de poliglutamina . [3] El segundo microsatélite contiene de 4 [37] a 31 [38] repeticiones del codón de glicina "GGC" y se lo conoce como tracto de poliglicina. [39] El número promedio de repeticiones varía según la etnia, y los caucásicos exhiben un promedio de 21 repeticiones de CAG y los negros, 18. [40] Los estados de enfermedad se asocian con extremos en la longitud del tracto de poliglutamina; El cáncer de próstata , [26] el carcinoma hepatocelular , [41] y las discapacidades intelectuales [36] se asocian con muy pocas repeticiones, mientras que la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) se asocia con una longitud de repetición CAG de 40 o más. [28] Algunos estudios indican que la longitud del tracto de poliglutamina está inversamente correlacionada con la actividad transcripcional en la proteína AR, y que los tractos de poliglutamina más largos pueden estar asociados con la infertilidad [42] [43] [44] y genitales submasculinizados . [45] Sin embargo, otros estudios han indicado que no existe tal correlación. [46] [47] [48] [49] [50] [51] Un metanálisis exhaustivo del tema publicado en 2007 respalda la existencia de la correlación y concluyó que estas discrepancias podrían resolverse cuando se tienen en cuenta el tamaño de la muestra y el diseño del estudio. [11] Las longitudes más largas del tracto de poliglicina también se han asociado con defectos de masculinización genital en algunos [52] [53] pero no en todos [54] estudios.

Diagnóstico

El MAIS solo se diagnostica en varones con fenotipo normal y no suele investigarse excepto en casos de infertilidad masculina . [18] El MAIS tiene una presentación leve que a menudo pasa desapercibida y no se trata; [15] incluso con datos semenológicos, clínicos y de laboratorio, puede ser difícil distinguir entre hombres con y sin MAIS, y por lo tanto, generalmente no se realiza un diagnóstico de MAIS sin la confirmación de una mutación del gen AR . [5] El índice de sensibilidad a los andrógenos (ASI), definido como el producto de la hormona luteinizante (LH) y la testosterona (T), se eleva con frecuencia en individuos con todas las formas de AIS, incluido el MAIS, aunque muchos individuos con MAIS tienen un ASI en el rango normal. [5] Los niveles de testosterona pueden estar elevados a pesar de los niveles normales de hormona luteinizante. [15] [20] [25] La conversión de testosterona (T) a dihidrotestosterona (DHT) puede verse afectada, aunque en menor medida que la observada en la deficiencia de 5α-reductasa . [3] Un ASI alto en un varón fenotípico normal, [46] especialmente cuando se combina con azoospermia u oligospermia , [5] [7] disminución del cabello terminal secundario , [27] y/o conversión alterada de T a DHT, [3] puede ser indicativo de MAIS y puede justificar pruebas genéticas .

Gestión

Debido a su presentación leve, MAIS a menudo pasa desapercibido y no se trata. [15] El manejo de MAIS actualmente se limita al manejo sintomático ; los métodos para corregir una proteína del receptor de andrógenos que funciona mal y que resulta de una mutación del gen AR no están disponibles actualmente. El tratamiento incluye la corrección quirúrgica de la ginecomastia leve , la reparación de hipospadias menor y la suplementación con testosterona . [1] [15] [55] Se ha demostrado que las dosis suprafisiológicas de testosterona corrigen las características sexuales secundarias disminuidas en hombres con MAIS, [15] así como revierten la infertilidad debido al bajo recuento de espermatozoides. [55] [56] Como es el caso con PAIS, los hombres con MAIS experimentarán efectos secundarios de la terapia con andrógenos (como la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal ) en una dosis más alta que los hombres no afectados. Se requiere un seguimiento cuidadoso para garantizar la seguridad y eficacia del tratamiento. [15] [57] [58] Pueden ser necesarios exámenes regulares de mama [57] y próstata [59] debido a la asociación comórbida con cánceres de mama y próstata .

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