La deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D) es una afección autosómica recesiva causada por una mutación en SRD5A2 , un gen que codifica la enzima 5α-reductasa tipo 2 (5αR2). La condición es rara, afecta sólo a hombres genéticos y tiene un amplio espectro.
5αR2 se expresa en tejidos específicos y cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT). La DHT juega un papel clave en el proceso de diferenciación sexual en los genitales externos y la próstata durante el desarrollo del feto masculino. 5αR2D es el resultado de una actividad alterada de 5αR2 que resulta en una disminución de los niveles de DHT. Este defecto da como resultado un espectro de fenotipos que incluyen ambigüedad genital manifiesta, hipospadias y micropene . Los hombres afectados todavía desarrollan características masculinas típicas en la pubertad (voz profunda, vello facial, masa muscular), ya que la mayoría de los aspectos de la virilización puberal están impulsados por la testosterona, no por la DHT.
El tratamiento de esta afección en el contexto de la asignación de sexo es un área desafiante y controvertida. La disponibilidad de diagnóstico, las leyes locales y la ansiedad de los padres influyen en las decisiones de tratamiento.
La investigación del 5αR2D como enfermedad ha jugado un papel clave en la caracterización bioquímica del gen SRD5A2, la enzima 5αR2 y la DHT en la diferenciación sexual masculina.
Las mutaciones en el gen SRD5A2 pueden provocar un trastorno 46,XY del desarrollo sexual [3] (46,XY DSD) llamado deficiencia de 5α-reductasa 2 (5αR2D). Las mutaciones se heredan con un patrón autosómico recesivo y pueden ser homocigotas o, con menos frecuencia, heterocigotas compuestas con pérdida de función. Los hombres afectados exhiben un amplio espectro de presentación que incluye genitales atípicos (que van desde apariencia femenina hasta hombres subutilizados), hipospadias y micropene aislado . Las estructuras reproductivas internas ( vasos deferentes , vesículas seminales , epidídimos y conductos eyaculadores ) son normales, pero los testículos suelen no descender y la hipoplasia prostática es común. Los hombres con las mismas mutaciones en SRD5A2 pueden tener fenotipos diferentes, lo que sugiere factores adicionales que intervienen en la presentación clínica. Las mujeres con las mismas mutaciones en SRD5A2 que los hombres afectados (como se observa en los hermanos) no están afectadas y tienen fenotipos femeninos y función reproductiva normales. [4] [5]
La virilización de los genitales con voz más grave, el desarrollo de masa muscular ocurre en la pubertad en los hombres afectados y la altura no se ve afectada. La ginecomastia es poco común y la densidad ósea es normal en contraste con el DSD 46,XY por otras causas, como el síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos y la deficiencia de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 3 . El vello en la cara y el cuerpo se reduce y no se produce calvicie de patrón masculino . [4]
La 5α-Reductasa tipo 2 (5αR2) es una enzima , codificada por el gen SRD5A2, que se expresa en tejidos específicos del cuerpo masculino desde el desarrollo fetal hasta la edad adulta. [4] [6] [7] La enzima cataliza la transformación de testosterona (T) en 5α-dihidrotestosterona (DHT) intracelularmente. DHT es el ligando más potente del receptor de andrógenos (AR). [8] Al unirse, el complejo DHT-AR se traslada del citoplasma al núcleo y activa los genes regulados por el receptor de andrógenos involucrados en procesos que incluyen la diferenciación sexual masculina . [9]
Dos de las tres isoenzimas de 5αR pueden catalizar la transformación de T en DHT, pero es sólo 5αR2D la que causa 46XY, DSD. 5αR2 está codificado por el gen SRD5A2 que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 2 y contiene cinco exones y cuatro intrones . 5αR2 consta de 254 residuos de aminoácidos con mutaciones reportadas en 67 de ellos con múltiples mutaciones diferentes en algunos residuos. [10] [4]
La primera mutación conocida, SRD5A2, fue una eliminación casi completa que se descubrió a partir de un análisis de varones afectados en una tribu de Papúa Nueva Guinea. [11] La mayoría de las mutaciones SRD5A2 son mutaciones sin sentido, pero también se observaron pequeñas deleciones, mutaciones de unión de empalme y deleciones macroscópicas. [12] Las mutaciones dan como resultado un espectro de efectos de actividad que van desde la desestabilización de 5αR2 hasta la pérdida completa de actividad. [4]
Las mutaciones SRD5A2 se heredan con un patrón autosómico recesivo. Los defectos homocigotos son más comunes que los heterocigotos compuestos. No se sabe que exista una correlación fenotipo-genotipo para muchas de las mutaciones más comunes, y los hombres afectados con las mismas mutaciones 5αR2 tienen fenotipos variables que sugieren otros factores genéticos que interactúan y determinan el fenotipo. [13]
El diagnóstico generalmente se realiza entre el nacimiento y la pubertad. El hipospadias perineoescrotal pseudovaginal que se presenta con genitales de apariencia femenina y virilización puberal es el síndrome clásico atribuido a 5αR2D, pero los métodos de diagnóstico modernos pueden diagnosticar la deficiencia poco después del nacimiento y reconocer el amplio espectro de presentación. [4]
El diagnóstico inicial de 46,XY DSD está indicado por una anomalía genital manifiesta. La evaluación clínica objetiva de las características dismórficas para diagnosticar DSD 46,XY para genitales femeninos aparentes incluye agrandamiento del clítoris, fusión labial posterior y masa inguinal/labial. Para genitales masculinos aparentes: testículos no palpables, micropene, hipospadias perineales aislados o hipospadias leves con testículos no descendidos. En la evaluación también se tienen en cuenta los antecedentes familiares y los antecedentes prenatales. El cariotipo y el análisis del gen SRY en muestras de leucocitos periféricos excluirán anomalías de los cromosomas sexuales . Con la determinación de un cariotipo XY y SRY normal, el diagnóstico diferencial de 46,XY DSD se realiza con mediciones endocrinológicas de las relaciones T/DHT [14] (que indican actividad de 5αR2) e imágenes anatómicas precisas, ya que 5αR2D puede ser difícil de distinguir de otras causas de 46,XY DSD (p. ej., síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos y deficiencias de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3). [15]
La medición de la concentración sérica de DHT es un desafío ya que las concentraciones son bajas y la DHT tiene un alto nivel de reactividad cruzada. Se requiere un alto nivel de especificidad del ensayo para medir las concentraciones de DHT, ya que los niveles séricos de T son generalmente 10 veces más altos que los de DHT en hombres jóvenes. Las pruebas endocrinológicas para determinar las proporciones T/DHT pueden ser difíciles de interpretar ya que el nivel de la proporción normal varía según la edad y la gravedad del deterioro de la actividad 5αR2. Los varones jóvenes afectados de al menos edad puberal con niveles séricos normales de T demuestran niveles elevados de T/DHT (T normal, inferior a la DHT normal). Se requiere estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) (alternativamente, enantato de testosterona ) en niños prepúberes (con estimulación y muestras tomadas durante varios días) para aumentar los niveles séricos de testosterona para su medición. La interpretación de los índices T/DHT en recién nacidos varones es especialmente difícil debido al aumento de testosterona neonatal [16] y a una actividad de 5a-reductasa tipo 1 superior a la normal. Se recomienda el análisis del gen SRD5A2 para el diagnóstico en recién nacidos. [17] [18] En términos generales, 5αR2D se diagnostica con proporciones T/DHT superiores a 18, mientras que se han observado proporciones superiores a 30 en personas gravemente afectadas. [4] 5αR2D también puede indicarse por proporciones bajas de esteroides reducidos de 5α a 5ß, medidos en orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas . [19]
La ecografía es el medio principal para evaluar los órganos reproductivos internos para el diagnóstico, mientras que la genitografía y la cistouretrografía miccional se utilizan para resolver estructuras como los tractos uretral y vaginal. [20] [21] El uso de resonancia magnética pélvica para el diagnóstico por imágenes de 5αR2D sigue siendo controvertido. [20]
Uno de los temas clínicamente más desafiantes y controvertidos con 46,XY DSD es la práctica de la "asignación de sexo" o "sexo de crianza". [22] Esto es especialmente cierto en 5αR2D, ya que la mayoría de los individuos afectados tienen genitales subvirilizados al nacer, pero se virilizan en diversos grados en la pubertad. Históricamente, la mayoría de los individuos 5αR2D han sido "criados como mujeres", [23] pero informes posteriores muestran que más de la mitad de los pacientes que experimentaron una pubertad virilizante adoptaron una identidad de género masculina, desafiando así las prácticas históricas. [24] [25] [26]
El objetivo de la asignación/crianza del sexo es facilitar la mayor probabilidad de identidad de género concordante en la edad adulta del paciente. Los factores que contribuyen a la identidad de género son complejos y no fáciles de informar, pero algunos factores que contribuyen incluyen los cromosomas sexuales, la exposición a los andrógenos, el desarrollo psicosocial, las expectativas culturales, la dinámica familiar y la situación social. [22]
La crianza sexual femenina en individuos 5αR2D implica procedimientos quirúrgicos como la gonadectomía infantil (para prevenir la virilización en la pubertad) y la vaginoplastia. [15] Los tratamientos hormonales de por vida también son necesarios para el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios femeninos. [27] El sexo masculino de la crianza evita tratamientos hormonales de por vida y permite el potencial de fertilidad. [22] La criptorquidia y el hipospadias deben abordarse para prevenir daños a los túbulos seminíferos que son esenciales para la espermatogénesis y la fertilidad. [28] Algunos enfoques fomentan un diagnóstico durante la infancia antes de cualquier asignación de género o intervención quirúrgica. [15]
La intersección del bienestar del niño, los deseos de los padres, las recomendaciones del equipo médico asociado y las leyes locales hace que la toma de decisiones en estos casos sea un desafío. La necesidad y la ética en torno al consentimiento y el engaño involucrados en la administración de tales intervenciones han sido seriamente cuestionadas. [29]
La fertilidad espontánea en hombres afectados por 5αR2D es muy inusual [4] (aunque se ha observado [30] ) debido a anomalías en el semen que incluyen recuentos reducidos de espermatozoides, alta viscosidad del semen y, en algunos casos, falta de espermatocitos primarios. Esto respalda la idea de que la DHT tiene un papel importante en la diferenciación de los espermatocitos. [31] El amplio espectro de presentación es consistente con recuentos de espermatozoides muy variables entre los hombres afectados. La función testicular también puede verse afectada por un descenso incompleto, así como por la propia mutación genética. [15]
Los métodos de reproducción asistida que implican extracción y concentración de esperma para inseminación intrauterina , [32] inyección intracitoplasmática de esperma , [33] y fertilización in vitro [34] han demostrado resultados exitosos para la fertilidad en personas con 5αR2D.
5αR2D es una enfermedad rara con distribución mundial. Un estudio de 2020 identificó 434 casos de 5αR2D en 44 países, incluidos Turquía (23%), China (17%), Italia (9%) y Brasil (7%). El mismo estudio también encontró que la virilización de los genitales influyó en la asignación de sexo, mientras que el cambio de género estuvo influenciado por aspectos culturales en todos los países. El diagnóstico molecular favoreció la asignación del sexo masculino en los recién nacidos afectados. [12]
Muchas mutaciones de SRD5A2 provienen de áreas con altos coeficientes de endogamia, [4] incluida la República Dominicana (donde las personas con esta afección se llaman güevedoces – "testículos a los doce"), [35] Papúa Nueva Guinea (donde se conoce como kwolu- aatmwol – que sugiere la transformación de una persona "en algo masculino"), [36] y Turquía . [37]
En República Dominicana, los güevedoces son considerados como un tercer género y experimentan una socialización de género ambivalente . En la edad adulta, lo más común es que se autoidentifiquen como hombres, pero la sociedad no necesariamente los trata completamente como tales. [36] En los casos de Papua Nueva Guinea, se ha dicho que la "niña" es rechazada cuando comienza su transformación natural en un cuerpo masculino y asume socialmente un rol de género masculino. [38]
En 1961 se descubrió en hombres un trastorno autosómico recesivo del desarrollo sexual, descrito como hipospadias perineoescrotal pseudovaginal (PPSH). [39] La característica principal de este síndrome era una vulva con presencia de testículos bilaterales y tractos urogenitales masculinos en los que el sistema eyaculador Los conductos terminan en una vagina con extremo ciego. [4] Este trastorno era consistente con 5αR2D como la causa subyacente, como se observó en modelos animales. [30] Se confirmó que 5αR2D era la causa en humanos en 1974, cuando se realizaron estudios con 24 participantes en la República Dominicana [40] y 2 en Dallas, Texas, EE. UU. [41] Uno de los casos en Dallas comenzó a virilizarse en la pubertad y se sometió a una cirugía para extirpar los testículos y "reparar" la aparente clitoromegalia . Durante la cirugía, se observó un tracto urogenital masculino normal, así como otras características compatibles con PPSH. La DHT fue casi indetectable en fibroblastos cultivados del prepucio, [42] epidídimo y los presuntos "labios mayores", mientras que en hombres normales se detecta DHT, lo que sugiere una formación alterada de DHT. [43] Se obtuvieron conclusiones similares para los participantes de una familia en el estudio de la República Dominicana, en quienes se observaron altos índices de concentración sérica de T a DHT y bajas concentraciones de andrógenos urinarios reducidos en 5a. Ahora se sabe que este trastorno se debe a mutaciones de pérdida de función homocigotas o heterocigotas compuestas del gen SRD5A2. [10]
En abril de 2014, el BMJ informó que cuatro atletas de élite con 5-ARD fueron sometidas a esterilización y " clitoridectomías parciales " para poder competir en el deporte femenino . Los autores señalaron que la "clitoridectomía parcial" "no estaba médicamente indicada, no se relaciona con una 'ventaja' atlética real o percibida", relacionada con niveles elevados de andrógenos. Todos los atletas procedían de países en desarrollo donde el acceso de por vida al reemplazo hormonal puede resultar difícil de alcanzar. [44] Los defensores intersexuales consideran esta intervención como "un proceso claramente coercitivo". [45]
En el episodio "Quentin Costa" de la tercera temporada de Nip/Tuck , se revela que Quentin Costa tenía 5-ARD. [46]
La novela Middlesex de Jeffrey Eugenides , ganadora del premio Pulitzer en 2002, trata sobre un joven con 5-ARD. El personaje originalmente nació como Calliope y fue criado como una niña, pero al darse cuenta de su sexo genético, se convierte en Cal. [47] [48]