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Factor esteroidogénico 1

La proteína del factor esteroidogénico 1 ( SF-1 ) es un factor de transcripción implicado en la determinación del sexo mediante el control de la actividad de genes relacionados con las glándulas o gónadas reproductivas y las glándulas suprarrenales . [5] Esta proteína está codificada por el gen NR5A1 , un miembro de la subfamilia de receptores nucleares , ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 en la posición 33.3. Originalmente se identificó como un regulador de genes que codifican las hidroxilasas esteroides del citocromo P450 ; sin embargo, desde entonces se han descubierto otras funciones en la función endocrina. [6]

Estructura

El gen NR5A1 codifica una proteína de 461 aminoácidos que comparte varios dominios conservados consistentes con miembros de la subfamilia de receptores nucleares. [6] El dominio N-terminal incluye dos dedos de zinc y es responsable de la unión al ADN mediante el reconocimiento específico de secuencias objetivo. Las variaciones de los motivos del ADN AGGTCA permiten que SF-1 interactúe con el surco principal de la hélice del ADN y se una monoméricamente. [7] Después de la unión, la transactivación de genes diana depende del reclutamiento de coactivadores como SRC-1 , GRIP1 , PNRC o GCN5 . Otros dominios críticos de SF-1 incluyen una región bisagra rica en prolina, un dominio de unión a ligando y un dominio de activación C-terminal para interacciones transcripcionales. Una extensión de 30 aminoácidos del dominio de unión al ADN conocida como caja A estabiliza la unión monomérica actuando como un ancla del ADN. La región bisagra puede sufrir modificaciones postranscripcionales y traduccionales, como la fosforilación por la quinasa dependiente de AMPc , que mejoran aún más la estabilidad y la actividad transcripcional. [8]

SF-1 se considera un receptor huérfano ya que aún no se han identificado ligandos naturales de alta afinidad.

Homología

El análisis del ADNc de SF-1 de ratón reveló similitudes de secuencia con el factor I de Drosophila fushi tarazu (FTZ-F1), que regula el gen homeobox de fushi tarazu . [9] Se han identificado varios otros homólogos de FTZ-F1 que implican un alto nivel de conservación de secuencia entre vertebrados e invertebrados. Por ejemplo, el ADNc de SF-1 comparte una secuencia idéntica de 1017 pares de bases con el ADNc de la proteína de unión repetida terminal larga (ELP) embrionario aislado de células de carcinoma embrionario , diferenciándose solo en sus extremos terminales. [9]

Expresión

Tejido esteroidogénico adulto

La expresión de SF-1 se localiza en tejidos esteroidogénicos adultos y se correlaciona con perfiles de expresión conocidos de esteroides hidroxilasas. Mediante la hibridación in situ con una sonda específica de ARNc de SF-1 se detectaron transcripciones de genes en células suprarrenocorticales , células de Leydig y células de la teca y la granulosa de los ovarios . [9] Los estudios de anticuerpos específicos de SF-1 confirmaron el perfil de expresión de SF-1 en ratas [10] y humanos [11] correspondientes a los sitios de detección de transcripción.

Tejido esteroidogénico embrionario

El sexo genético en los mamíferos está determinado por la presencia o ausencia del cromosoma Y en el momento de la fertilización. El producto del gen SRY activa el desarrollo sexualmente dimórfico de las gónadas embrionarias hacia los testículos o los ovarios . [12] La diferenciación sexual es entonces dirigida por hormonas producidas por los testículos embrionarios, la presencia de ovarios o la ausencia total de gónadas. Las transcripciones de SF-1 se localizan inicialmente en la cresta urogenital antes de que las células que expresan SF-1 se resuelvan en distintos precursores adrenocorticales y gonadales que finalmente dan lugar a la corteza suprarrenal y las gónadas.

Las transcripciones de SF-1 preceden al inicio de la expresión de SRY en los testículos fetales, lo que insinúa un papel en el desarrollo gonadal. SRY influye en la diferenciación de los testículos fetales en distintos compartimentos: cordones testiculares y región intersticial que contiene células de Leydig. [12] El aumento de la proteína SF-1 y la detección en las células esteroidogénicas de Leydig y los cordones testiculares coincide con el desarrollo.

Sin embargo, en los ovarios, la diferenciación sexual gonadal se ve facilitada por reducciones en la transcripción y la proteína SF-1. Los niveles de SF-1 se expresan fuertemente al inicio del desarrollo folicular en las células de la teca y la granulosa, que precede a la expresión de la enzima aromatasa responsable de la biosíntesis de estrógenos .

Otros sitios

Se ha descubierto que las transcripciones embrionarias de SF-1 de ratón se localizan dentro de regiones del diencéfalo en desarrollo y posteriormente en el núcleo hipotalámico ventromedial (VMH), lo que sugiere funciones más allá del mantenimiento esteroidogénico. [9]

Los enfoques de RT-PCR han detectado transcripciones del gen FTZ-F1 de ratones en la placenta y el bazo; y transcripciones de SF-1 en la placenta humana. [13]

Regulación postraduccional

La capacidad de transcripción de SF-1 puede verse influenciada por la modificación postraduccional. Específicamente, la fosforilación de la serina 203 está mediada por la quinasa 7 dependiente de ciclina . Las mutaciones en CDK7 previenen la interacción con el factor de transcripción basal, TFIIH , y la formación del complejo quinasa activador de CDK. Se ha demostrado que esta inactividad reprime la fosforilación de SF-1 y la transcripción dependiente de SF-1. [14]

Función

SF-1 es un regulador crítico de la reproducción, que regula la transcripción de genes clave involucrados en el desarrollo sexual y la reproducción, en particular StAR y P450 SCC . Puede formar un complejo transcripcional con TDF para regular positivamente la transcripción del gen Sox9 . Sus objetivos incluyen genes en todos los niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal , así como muchos genes implicados en la esteroidogénesis gonadal y suprarrenal . [15]

SF-1 ha sido identificado como un regulador transcripcional para una variedad de genes diferentes relacionados con la determinación y diferenciación del sexo, la reproducción y el metabolismo mediante la unión a sus promotores. Por ejemplo, SF-1 controla la expresión del gen Amh en células de Sertoli , por lo que la presencia o ausencia del producto genético afecta el desarrollo de estructuras müllerianas . Los niveles elevados de proteína AMH conducen a la regresión de dichas estructuras. [6] Las células de Leydig expresan SF-1 para regular la transcripción de los genes de la esteroidogénesis y la biosíntesis de testosterona que causan la virilización en los machos.

Genes diana

Células esteroidogénicas

Identificado por primera vez como un regulador de las hidroxilasas esteroides dentro de las células adrenocorticales, los estudios destinados a definir la localización y expresión de SF-1 han revelado desde entonces actividad enzimática dentro de otras células esteroidogénicas. [6]

células de Sertoli

El gen de la sustancia inhibidora mülleriana ( MIS o AMH ) dentro de las células de Sertoli contiene un motivo conservado idéntico a la secuencia de unión óptima para SF-1. Los experimentos de cambio de movilidad del gel y el uso de anticuerpos policlonales específicos de SF-1 establecieron complejos de unión de SF-1 a MIS; sin embargo, otros estudios sugieren que el promotor de MIS está reprimido y no activado por la unión de SF-1.

gonadotropos

El elemento específico de gonadotropo, o GSE, en el promotor del gen que codifica la subunidad α de las glicoproteínas (α-GSU) se parece a los toros de unión a SF-1. Los estudios han implicado al SF-1 como un regulador ascendente de una colección de genes necesarios para la función gonadotropa a través de GSE. [17]

VMH

Los ratones knockout para SF-1 mostraron profundos defectos en el VMH, lo que sugiere posibles genes diana en el sitio. Los genes diana aún no se han identificado debido a las dificultades para estudiar la expresión genética en las neuronas.

Inactivación del gen SF-1

Varios enfoques utilizaron la alteración genética dirigida en células madre embrionarias de ratón con el objetivo de identificar posibles genes diana de SF-1. Las diferentes estrategias de selección incluyen la alteración de los exones que codifican el motivo del dedo de zinc, la alteración de un exón 3' y la mutación dirigida de la metionina iniciadora. Se encontró que los correspondientes efectos fenotípicos observados sobre el desarrollo y la función endocrinos eran bastante similares. [6]

Los ratones knockout para Sf-1 mostraron niveles disminuidos de corticosterona mientras mantenían niveles elevados de ACTH . Los cambios morfológicos observados y la fragmentación del ADN fueron consistentes con la apoptosis y la regresión estructural que resultaron en la muerte de todos los ratones dentro de los 8 días posteriores al nacimiento. [18]

Se determinó que la función Sf-1 era necesaria para el desarrollo del tejido esteroidogénico primario, como lo demuestra la falta total de glándulas suprarrenales y gonadales en el knockout. También se observó una inversión del sexo de los genitales de hombre a mujer. [19]

Significación clínica

Las mutaciones en NR5A1 pueden producir genitales intersexuales, ausencia de pubertad e infertilidad. Es una de las causas de parada de la función ovárica en mujeres <40 años, que ocurre en el 1% de todas las mujeres.

Insuficiencia suprarrenal y gonadal

Se han informado dos variantes de SF-1 asociadas con insuficiencia suprarrenal primaria y disgenesia gonadal completa causadas por mutaciones NR5A1 . Se encontró que un caso informado tenía un cambio de novo de p.G35E heterocigoto al dominio P-box. [20] La región afectada permite la especificidad de unión al ADN a través de interacciones con elementos de respuesta reguladora de los genes diana. Este cambio de p.G35E puede tener un efecto negativo competitivo o dominante leve sobre la transactivación, lo que resulta en defectos gonadales graves y disfunción suprarrenal. De manera similar, el cambio homocigótico de p.R92Q dentro de la caja A interfirió con la estabilidad de la unión monomérica y redujo la actividad funcional. [20] Este cambio requiere mutaciones en ambos alelos para mostrar efectos fenotípicos, ya que los portadores heterocigotos mostraron una función suprarrenal normal.

Se han encontrado mutaciones sin sentido , en marco y en marco de lectura de NR5A1 en familias con trastornos del desarrollo sexual 46,XY, disgenesia gonadal 46,XX e insuficiencia ovárica primaria 46,XX . Los individuos 46,XY pueden tener genitales femeninos o ambiguos. Es posible que los individuos de cualquiera de los cariotipos no entren en la pubertad, aunque la expresión del fenotipo , la penetrancia , la fertilidad y los modos de herencia pueden variar. Algunas mutaciones son dominantes , otras son recesivas . [21]

46, XY trastornos del desarrollo sexual

Los cambios heterocigotos NR5A1 están surgiendo como un contribuyente frecuente en la disgenesia gonadal completa 46, XY . [20] En las personas afectadas, el desarrollo sexual no coincide con su composición cromosómica. Los varones, a pesar de tener cariotipo 46, XY , desarrollan genitales externos femeninos, así como útero y trompas de Falopio, junto con defectos gonadales que los vuelven no funcionales. [22] Las mutaciones NR5A1 también se han relacionado con la disgenesia gonadal parcial, por la cual los individuos afectados tienen genitales ambiguos, seno urogenital, estructuras müllerianas rudimentarias o ausentes y otras anomalías. [20]

Por lo general, estos cambios genéticos son mutaciones sin sentido o sin sentido que alteran la unión al ADN y la transcripción de genes . Si bien muchos son de novo , un tercio de los casos se han heredado por vía materna de manera similar a la herencia ligada al cromosoma X. Además, un informe de la mutación homocigótica sin sentido p.D293N dentro del dominio de unión al ligando de SF-1 reveló que también era posible una herencia autosómica recesiva . [21]

Esterilidad

El análisis de NR5A1 en hombres con infertilidad por factor masculino no obstructivo encontró que aquellos con cambios genéticos tenían formas más graves de infertilidad y niveles más bajos de testosterona. [23] Estos cambios afectaron la región bisagra de SF-1. Es importante señalar que se necesitan más estudios para establecer la relación entre los cambios del SF-1 y la infertilidad.

Interacciones adicionales

También se ha demostrado que SF-1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000136931 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026751 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Referencia, Inicio de Genética. "Gen NR5A1". Referencia del hogar de genética . Consultado el 30 de noviembre de 2017 .
  6. ^ abcde Parker KL, Schimmer BP (junio de 1997). "Factor esteroidogénico 1: un determinante clave del desarrollo y función endocrinos". Revisiones endocrinas . 18 (3): 361–77. doi : 10.1210/edrv.18.3.0301 . PMID  9183568.
  7. ^ Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schütz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (diciembre de 1995). "La superfamilia de receptores nucleares: la segunda década". Celúla . 83 (6): 835–9. doi :10.1016/0092-8674(95)90199-x. PMC 6159888 . PMID  8521507. 
  8. ^ Honda S, Morohashi K, Nomura M, Takeya H, Kitajima M, Omura T (abril de 1993). "Ad4BP que regula el gen P-450 esteroidogénico es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides". La Revista de Química Biológica . 268 (10): 7494–502. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53202-6 . PMID  8463279.
  9. ^ abcd Ikeda Y, Lala DS, Luo X, Kim E, Moisan MP, Parker KL (julio de 1993). "Caracterización del gen FTZ-F1 de ratón, que codifica un regulador clave de la expresión del gen esteroide hidroxilasa". Endocrinología Molecular . 7 (7): 852–60. doi : 10.1210/mend.7.7.8413309 . PMID  8413309.
  10. ^ Morohashi K, Iida H, Nomura M, Hatano O, Honda S, Tsukiyama T, Niwa O, Hara T, Takakusu A, Shibata Y (mayo de 1994). "Diferencia funcional entre Ad4BP y ELP y sus distribuciones en tejidos esteroidogénicos". Endocrinología Molecular . 8 (5): 643–53. doi : 10.1210/mend.8.5.8058072 . PMID  8058072.
  11. ^ Takayama K, Sasano H, Fukaya T, Morohashi K, Suzuki T, Tamura M, Costa MJ, Yajima A (septiembre de 1995). "Localización inmunohistoquímica de la proteína de unión a Ad4 con correlación con la expresión de enzimas esteroidogénicas en el ciclo de ovarios humanos y tumores del estroma del cordón sexual". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 80 (9): 2815–21. doi :10.1210/jcem.80.9.7673429. PMID  7673429.
  12. ^ ab ""Desarrollo masculino de ratones cromosómicamente femeninos transgénicos para el gen Sry "(1991), por Peter Koopman, et al. | The Embryo Project Encyclopedia". embrión.asu.edu . Consultado el 30 de noviembre de 2017 .
  13. ^ Ninomiya Y, Okada M, Kotomura N, Suzuki K, Tsukiyama T, Niwa O (1995). "Organización genómica e isoformas del gen ELP de ratón". Revista de Bioquímica . 118 (2): 380–9. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124918. PMID  8543574.
  14. ^ Lewis AE, Rusten M, Hoivik EA, Vikse EL, Hansson ML, Wallberg AE, Bakke M (enero de 2008). "La fosforilación del factor esteroidogénico 1 está mediada por la quinasa 7 dependiente de ciclina". Endocrinología Molecular . 22 (1): 91-104. doi :10.1210/me.2006-0478. PMC 5419630 . PMID  17901130. 
  15. ^ Jameson JL (diciembre de 2004). "De ratones y hombres: la historia del factor esteroidogénico-1". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 89 (12): 5927–9. doi : 10.1210/jc.2004-2047 . PMID  15579738.
  16. ^ Shen WH, Moore CC, Ikeda Y, Parker KL, Ingraham HA (junio de 1994). "El factor esteroidogénico 1 del receptor nuclear regula el gen de la sustancia inhibidora mülleriana: un vínculo con la cascada de determinación del sexo". Celúla . 77 (5): 651–61. doi :10.1016/0092-8674(94)90050-7. PMID  8205615. S2CID  13364008.
  17. ^ Ingraham HA, Lala DS, Ikeda Y, Luo X, Shen WH, Nachtigal MW, Abbud R, Nilson JH, Parker KL (octubre de 1994). "El factor esteroidogénico 1 del receptor nuclear actúa en múltiples niveles del eje reproductivo". Genes y desarrollo . 8 (19): 2302–12. doi : 10.1101/gad.8.19.2302 . PMID  7958897.
  18. ^ Luo X, Ikeda Y, Schlosser DA, Parker KL (septiembre de 1995). "El factor esteroidogénico 1 es la transcripción esencial del gen Ftz-F1 de ratón". Endocrinología Molecular . 9 (9): 1233–9. doi : 10.1210/mend.9.9.7491115 . PMID  7491115.
  19. ^ Luo X, Ikeda Y, Parker KL (mayo de 1994). "Un receptor nuclear específico de una célula es esencial para el desarrollo suprarrenal y gonadal y la diferenciación sexual". Celúla . 77 (4): 481–90. doi :10.1016/0092-8674(94)90211-9. PMID  8187173. S2CID  28194376.
  20. ^ abcd Ferraz-de-Souza B, Lin L, Achermann JC (abril de 2011). "Factor esteroidogénico-1 (SF-1, NR5A1) y enfermedades humanas". Endocrinología Molecular y Celular . 336 (1–2): 198–205. doi :10.1016/j.mce.2010.11.006. PMC 3057017 . PMID  21078366. 
  21. ^ ab Lourenço D, Brauner R, Lin L, De Perdigo A, Weryha G, Muresan M, Boudjenah R, Guerra-Junior G, Maciel-Guerra AT, Achermann JC, McElreavey K, Bashamboo A (marzo de 2009). "Mutaciones en NR5A1 asociadas a insuficiencia ovárica". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 360 (12): 1200–10. doi :10.1056/NEJMoa0806228. PMC 2778147 . PMID  19246354. 
  22. ^ Referencia, Inicio de Genética. "Síndrome de Swyer". Referencia del hogar de genética . Consultado el 30 de noviembre de 2017 .
  23. ^ Bashamboo A, Ferraz-de-Souza B, Lourenço D, Lin L, Sebire NJ, Montjean D, Bignon-Topalovic J, Mandelbaum J, Siffroi JP, Christin-Maitre S, Radhakrishna U, Rouba H, Ravel C, Seeler J , Achermann JC, McElreavey K (octubre de 2010). "Infertilidad masculina humana asociada con mutaciones en NR5A1 que codifica el factor esteroidogénico 1". Revista Estadounidense de Genética Humana . 87 (4): 505–12. doi :10.1016/j.ajhg.2010.09.009. PMC 2948805 . PMID  20887963. 
  24. ^ Kennell JA, O'Leary EE, Gummow BM, Hammer GD, MacDougald OA (agosto de 2003). "El factor de células T 4N (TCF-4N), una nueva isoforma de TCF-4 de ratón, tiene sinergia con beta-catenina para coactivar C / EBPalpha y los factores de transcripción del factor esteroidogénico 1". Biología Molecular y Celular . 23 (15): 5366–75. doi :10.1128/MCB.23.15.5366-5375.2003. PMC 165725 . PMID  12861022. 
  25. ^ Mizusaki H, Kawabe K, Mukai T, Ariyoshi E, Kasahara M, Yoshioka H, ​​Swain A, Morohashi K (abril de 2003). "La transcripción del gen Dax-1 (reversión sexual sensible a la dosis-hipoplasia suprarrenal congénita en el cromosoma X, gen 1) está regulada por wnt4 en la gónada femenina en desarrollo". Endocrinología Molecular . 17 (4): 507–19. doi : 10.1210/me.2002-0362 . PMID  12554773.
  26. ^ López D, Shea-Eaton W, Sánchez MD, McLean MP (diciembre de 2001). "DAX-1 reprime el receptor de lipoproteínas de alta densidad mediante la interacción con reguladores positivos, proteína de unión al elemento regulador de esteroles-1a y factor esteroidogénico-1". Endocrinología . 142 (12): 5097–106. doi : 10.1210/endo.142.12.8523 . PMID  11713202.
  27. ^ Sugawara T, Saito M, Fujimoto S (agosto de 2000). "Sp1 y SF-1 interactúan y cooperan en la regulación de la expresión del gen de la proteína reguladora aguda esteroidogénica humana". Endocrinología . 141 (8): 2895–903. doi :10.1210/endo.141.8.7602. PMID  10919277. S2CID  20567318.
  28. ^ Mellgren G, Børud B, Hoang T, Yri OE, Fladeby C, Lien EA, Lund J (mayo de 2003). "Caracterización de la proteína RIP140 que interactúa con el receptor en la regulación de genes diana que responden a SF-1". Endocrinología Molecular y Celular . 203 (1–2): 91–103. doi :10.1016/S0303-7207(03)00097-2. PMID  12782406. S2CID  733221.
  29. ^ Sugawara T, Abe S, Sakuragi N, Fujimoto Y, Nomura E, Fujieda K, Saito M, Fujimoto S (agosto de 2001). "RIP 140 modula la transcripción del gen de la proteína reguladora aguda esteroidogénica a través de interacciones con SF-1 y DAX-1". Endocrinología . 142 (8): 3570–7. doi : 10.1210/endo.142.8.8309 . PMID  11459805.
  30. ^ De Santa Barbara P, Bonneaud N, Boizet B, Desclozeaux M, Moniot B, Sudbeck P, Scherer G, Poulat F, Berta P (noviembre de 1998). "La interacción directa de la proteína SOX9 relacionada con SRY y el factor esteroidogénico 1 regula la transcripción del gen de la hormona antimülleriana humana". Biología Molecular y Celular . 18 (11): 6653–65. doi :10.1128/mcb.18.11.6653. PMC 109250 . PMID  9774680. 
  31. ^ Gizard F, Lavallee B, DeWitte F, Teissier E, Staels B, Hum DW (octubre de 2002). "La proteína reguladora de la transcripción de 132 kDa (TReP-132) mejora la transcripción del gen P450scc mediante la interacción con el factor esteroidogénico-1 en las células suprarrenales humanas". La Revista de Química Biológica . 277 (42): 39144–55. doi : 10.1074/jbc.M205786200 . PMID  12101186.

Otras lecturas

enlaces externos