La hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencia de 17α-hidroxilasa es una forma poco común de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) resultante de una mutación en el gen CYP17A1 , que produce la enzima 17α-hidroxilasa. [1] [2] Provoca una disminución de la síntesis de cortisol y hormonas sexuales , con el consiguiente aumento de la producción de mineralocorticoides . Así, los síntomas comunes incluyen deficiencia leve de cortisol , genitales ambiguos en los hombres o amenorrea en la pubertad en las mujeres e hipertensión hipopotasémica . [3] Sin embargo, la deficiencia parcial (incompleta) a menudo tiene síntomas inconsistentes entre los pacientes, [4] y las mujeres afectadas pueden ser asintomáticas, excepto en el caso de la infertilidad . [5]
Esta forma de CAH resulta de la deficiencia de la enzima 17α-hidroxilasa (también llamada CYP17A1 ). Representa menos del 5% de los casos de hiperplasia suprarrenal congénita y se hereda de forma autosómica recesiva con una incidencia informada de aproximadamente 1 en 1.000.000 de nacimientos. [2]
Las formas más comunes de esta afección alteran tanto la actividad 17α-hidroxilasa como la actividad 17,20-liasa de CYP17A1. Al igual que otras formas de CAH, la deficiencia de 17α-hidroxilasa afecta la eficiencia de la síntesis de cortisol , lo que resulta en altos niveles de secreción de ACTH e hiperplasia de las glándulas suprarrenales. Los efectos clínicos de esta afección incluyen sobreproducción de mineralocorticoides y deficiencia de hormonas sexuales prenatales y puberales . [ cita necesaria ]
CYP17A1 funciona en la esteroidogénesis , donde convierte la pregnenolona y la progesterona a sus formas 17α-hidroxi. La propia enzima está unida al retículo endoplásmico liso de las células productoras de esteroides de la corteza suprarrenal y las gónadas . CYP17A1 funciona como 17α-hidroxilasa y como 17,20-liasa. Las actividades duales median tres transformaciones clave en la síntesis de cortisol y hormonas sexuales : [ cita necesaria ]
Las reacciones de la hidroxilasa son parte de la vía sintética del cortisol y de las hormonas sexuales, pero la reacción de la liasa sólo es necesaria para la síntesis de las hormonas sexuales. Los diferentes alelos del gen CYP17A1 dan como resultado moléculas enzimáticas con una variedad de funciones deterioradas o reducidas que producen una variedad de problemas clínicos. [6]
Durante muchas décadas se supuso que las actividades enzimáticas duales representaban dos genes y enzimas completamente diferentes. Por lo tanto, los libros de texto médicos y los manuales de diagnóstico describían anteriormente dos enfermedades diferentes: CAH por deficiencia de 17α-hidroxilasa y un defecto distinto y más raro de la síntesis de esteroides sexuales denominado deficiencia de 17,20-liasa (que no es una forma de CAH). En la última década ha quedado más claro que las dos enfermedades son formas diferentes de defectos del mismo gen. [7] Las características clínicas de los dos tipos de deterioro se describen por separado en las siguientes secciones.
La corteza suprarrenal es hiperplásica y sobreestimulada, sin alteración de la vía mineralocorticoide. En consecuencia, los niveles de DOC, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona están elevados. Aunque estos precursores de la aldosterona son mineralocorticoides más débiles, las elevaciones extremas suelen proporcionar suficiente expansión de volumen, elevación de la presión arterial y depleción de potasio para suprimir la producción de renina y aldosterona. Algunas personas con deficiencia de 17α-hidroxilasa desarrollan hipertensión en la infancia, y casi el 90% lo hace al final de la niñez. La hipertensión con niveles bajos de renina suele ir acompañada de hipopotasemia debido a la pérdida urinaria de potasio y alcalosis metabólica . Estas características del exceso de mineralocorticoides son los principales indicios clínicos que distinguen la deficiencia más completa de 17α-hidroxilasa de la deficiencia de 17,20-liasa, que sólo afecta a las hormonas sexuales. El tratamiento con glucocorticoides suprime la ACTH, normaliza la producción de mineralocorticoides y reduce la presión arterial. [8]
Aunque la producción de cortisol es demasiado ineficiente para normalizar la ACTH, los aumentos de corticosterona de 50 a 100 veces tienen una actividad glucocorticoide suficientemente débil como para prevenir la deficiencia de glucocorticoides y la crisis suprarrenal . [8]
Las mujeres genéticas afectadas por la deficiencia total de 17α-hidroxilasa nacen con características sexuales primarias femeninas normales. En el momento esperado de la pubertad, ni las glándulas suprarrenales ni los ovarios pueden producir hormonas sexuales, por lo que no aparece ni el desarrollo de los senos ni el vello púbico. Las pruebas arrojan gonadotropinas elevadas y cariotipo normal, mientras que las imágenes confirman la presencia de ovarios y un útero subdesarrollado. El descubrimiento de hipertensión y alcalosis hipopotasémica suele sugerir la presencia de una de las formas proximales de CAH, y las elevaciones características de mineralocorticoides confirman el diagnóstico específico. [ cita necesaria ]
Las formas más leves de esta deficiencia en las mujeres genéticas permiten cierto grado de desarrollo sexual, con una desregulación variable del sistema reproductivo que puede incluir el desarrollo incompleto de la escala de Tanner , el desarrollo sexual retrógrado, la menstruación irregular, la menopausia precoz o, en casos muy leves, la ausencia de síntomas físicos más allá de la infertilidad. . [9] [10] [11] La evidencia sugiere que sólo el 5% de la actividad enzimática normal puede ser suficiente para permitir al menos los cambios físicos de la pubertad femenina, si no la ovulación y la fertilidad. [ cita necesaria ] En mujeres con casos leves, el problema clínico de presentación es la presión arterial elevada y / o la infertilidad.
La deficiencia de 17α-hidroxilasa en varones genéticos produce una reducción de moderada a grave de la producción de testosterona fetal por parte de las glándulas suprarrenales y los testículos. La subvirilización es variable y a veces completa. La apariencia de los genitales externos varía desde femenina normal hasta masculina ambigua y levemente subdesarrollada. El fenotipo descrito con mayor frecuencia es un falo pequeño , hipospadias perineal , bolsa pseudovaginal ciega pequeña y testículos intraabdominales o inguinales . Los derivados del conducto de Wolff son hipoplásicos o normales, según el grado de deficiencia de testosterona. Algunas de las personas con virilización parcial desarrollan ginecomastia en la pubertad a pesar de que la masculinización está reducida. La presencia de hipertensión en la mayoría los distingue de otras formas de deficiencia o insensibilidad parcial de andrógenos . La fertilidad se ve afectada en aquellas personas con una deficiencia de testosterona superior a una mínima. [ cita necesaria ]
Según se informa, un número muy pequeño de personas ha tenido un alelo anormal que resultó principalmente en una reducción de la actividad de la 17,20-liasa, en lugar de las actividades de la hidroxilasa y la liasa como se describió anteriormente. [12] En estas personas, el defecto tuvo el efecto de un deterioro aislado de la síntesis de esteroides sexuales (p. ej., DHEA en las glándulas suprarrenales, pero también testosterona gonadal y estrógenos), mientras que los niveles de mineralocorticoides (p. ej., aldosterona) y glucocorticoides (p. ej., cortisol) permanecer normal. [ cita necesaria ]
El nivel normal de aldosterona puede atribuirse al hecho de que la aldosterona es independiente del sistema de retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis y está controlada principalmente por el nivel de potasio sérico. Debido al nivel normal de aldosterona, no se espera hipertensión.
El nivel normal de cortisol puede explicarse por el fuerte mecanismo de retroalimentación negativa del cortisol en el sistema del eje hipotálamo-hipófisis. Es decir, al principio, la deficiencia de 17,20-liasa bloqueará la síntesis de hormonas esteroides sexuales, lo que obligará a las vías a producir más cortisol. Sin embargo, el exceso inicial de cortisol se corrige rápidamente mediante un mecanismo de retroalimentación negativa: el cortisol alto disminuye la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la zona fasciculada de la glándula suprarrenal. Por tanto, no hay sobreproducción de mineralocorticoides. Además, no hay hiperplasia suprarrenal. [ cita necesaria ]
También se ha observado en pacientes que el nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se mantiene en el rango normal. La razón de esto aún no está clara.
La deficiencia de esteroides sexuales produce efectos similares a la deficiencia de 17α-hidroxilasa. Las mujeres genéticamente afectadas (XX) nacen con genitales internos y externos normales y no hay indicios de anormalidad hasta la adolescencia, cuando los signos androgénicos y estrogénicos (p. ej., senos y vello púbico) de la pubertad no ocurren o son anormales. Las gonadotropinas son altas y el útero tiene un tamaño infantil. Los ovarios pueden contener quistes foliculares agrandados y es posible que no se produzca la ovulación incluso después de la reposición de estrógenos. [ cita necesaria ]
La hipertensión y el exceso de mineralocorticoides se tratan con reemplazo de glucocorticoides , como en otras formas de CAH. La mayoría de las mujeres genéticas con ambas formas de deficiencia necesitarán estrógenos de reemplazo para inducir la pubertad. La mayoría también necesitará progestina periódicamente para regularizar la menstruación. La fertilidad generalmente se reduce porque la maduración de los óvulos y la ovulación no se ven favorecidas por la reducción de la producción intraovárica de esteroides. Las decisiones de manejo más difíciles las plantean los machos genéticos (XY) más ambiguos. La mayoría de los que están gravemente subvirilizados, con un aspecto más femenino que masculino, son criados como mujeres con extirpación quirúrgica de los testículos no funcionales. Si se crían como varones, se les puede administrar un breve ciclo de testosterona en la infancia para inducir el crecimiento del pene. La cirugía puede reparar el hipospadias. Si es posible , los testículos deben salvarse mediante orquiopexia . La testosterona debe ser reemplazada para que ocurra la pubertad y continúe durante toda la vida adulta. [ cita necesaria ]