En genética , una mutación sin sentido es una mutación puntual en la que un único cambio de nucleótido da como resultado un codón que codifica un aminoácido diferente . [1] Es un tipo de sustitución no sinónima .
La mutación sin sentido se refiere a un cambio en un aminoácido de una proteína, que surge de una mutación puntual en un solo nucleótido. La mutación sin sentido es un tipo de sustitución no sinónima en una secuencia de ADN. Otros dos tipos de sustitución no sinónima son las mutaciones sin sentido , en las que un codón se cambia a un codón de parada prematuro que da como resultado el truncamiento de la proteína resultante , y las mutaciones continuas , en las que la eliminación del codón de parada da como resultado una proteína más larga y no funcional.
Las mutaciones sin sentido pueden hacer que la proteína resultante no sea funcional, [2] y tales mutaciones son responsables de enfermedades humanas como la epidermólisis ampollosa , la anemia de células falciformes , la ELA mediada por SOD1 y un número sustancial de cánceres . [3] [4]
En la variante más común de la anemia falciforme, el vigésimo nucleótido del gen de la cadena beta de la hemoglobina se altera del codón GAG a GTG. Por lo tanto, el sexto aminoácido, el ácido glutámico, se sustituye por valina (anotada como una mutación "E6V") y la proteína está lo suficientemente alterada como para causar la anemia de células falciformes. [5]
No todas las mutaciones sin sentido conducen a cambios proteicos apreciables. Un aminoácido puede ser reemplazado por un aminoácido de propiedades químicas muy similares, en cuyo caso, la proteína aún puede funcionar normalmente; esto se denomina mutación neutral, "tranquila", "silenciosa" o conservadora. Alternativamente, la sustitución de aminoácidos podría ocurrir en una región de la proteína que no afecte significativamente la estructura o función secundaria de la proteína. Cuando un aminoácido puede estar codificado por más de un codón (lo que se denomina "codificación degenerada"), es posible que una mutación en un codón no produzca ningún cambio en la traducción; esto sería una sustitución sinónima y no una mutación sin sentido.
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ADN: 5' - AAC AGC CTG CGT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GCA TGC CGA GAG - 5' ARNm: 5' - AAC AGC CUG CGU ACG GCU CUC - 3'Proteína: Asn Ser Leu Arg Thr Ala Leu
Mutación sin sentido de LMNA (c.1580G>T) introducida en el gen LMNA, posición 1580 (nt) en la secuencia de ADN (CGT), lo que provoca que la guanina sea reemplazada por timina , produciendo CTT en la secuencia de ADN. Esto da como resultado, a nivel de proteína, el reemplazo de la arginina por la leucina en la posición 527. [6] Esto conduce a la destrucción del puente salino y la desestabilización de la estructura. A nivel fenotípico esto se manifiesta con displasia mandibuloacral superpuesta y síndrome de progeria .
La transcripción y el producto proteico resultantes son:
ADN: 5' - AAC AGC CTG CTT ACG GCT CTC - 3' 3' - TTG TCG GAC GAA TGC CGA GAG - 5' ARNm: 5' - AAC AGC CUG CUU ACG GCU CUC - 3'Proteína: Asn Ser Leu Leu Thr Ala Leu
Las mutaciones sin sentido asociadas al cáncer pueden provocar una desestabilización drástica de la proteína resultante. [7] En 2012 se propuso un método para detectar tales cambios, a saber, la proteólisis paralela rápida (FASTpp) . [8]
