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serpiente

Las serpinas son una superfamilia de proteínas con estructuras similares que fueron identificadas por primera vez por su actividad inhibidora de proteasas y se encuentran en todos los reinos de la vida . [1] [ 2] El acrónimo serpin se acuñó originalmente porque las primeras serpinas identificadas actúan sobre serina proteasas similares a la quimotripsina ( inhibidores de serina proteasa ). [3] [4] [5] Se destacan por su inusual mecanismo de acción, en el que inhiben irreversiblemente su proteasa objetivo al sufrir un gran cambio conformacional para alterar el sitio activo del objetivo . [6] [7] Esto contrasta con el mecanismo competitivo más común de los inhibidores de proteasa que se unen y bloquean el acceso al sitio activo de la proteasa. [8] [9]

La inhibición de proteasas por las serpinas controla una serie de procesos biológicos, incluida la coagulación y la inflamación , y en consecuencia estas proteínas son el objetivo de la investigación médica . [10] Su cambio conformacional único también los hace de interés para las comunidades de investigación de biología estructural y plegamiento de proteínas . [7] [8] El mecanismo de cambio conformacional confiere ciertas ventajas, pero también tiene inconvenientes: las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden provocar serpinopatías como el mal plegamiento de proteínas y la formación de polímeros inactivos de cadena larga . [11] [12] La polimerización de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidor activo, sino que también conduce a la acumulación de polímeros, provocando muerte celular e insuficiencia orgánica . [10]

Aunque la mayoría de las serpinas controlan las cascadas proteolíticas , algunas proteínas con estructura de serpina no son inhibidores de enzimas , sino que realizan diversas funciones como el almacenamiento (como en la clara de huevo , ovoalbúmina ), el transporte como en las proteínas portadoras de hormonas ( globulina transportadora de tiroxina , globulina transportadora de cortisol). globulina ) y acompañamiento molecular ( HSP47 ). [9] El término serpina también se utiliza para describir a estos miembros, a pesar de su función no inhibidora, ya que están relacionados evolutivamente. [1]

Historia

La actividad inhibidora de proteasa en el plasma sanguíneo se informó por primera vez a finales del siglo XIX, [13] pero no fue hasta la década de 1950 que se aislaron las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina , [14] con el posterior reconocimiento de su estrecha homología familiar en 1979. [15] [16] Que pertenecían a una nueva familia de proteínas se hizo evidente al alinearse con la proteína no inhibidora de la clara de huevo, la ovoalbúmina , para dar lo que inicialmente se llamó la superfamilia de serina alfa1-antitripsina-antitrombina III-ovoalbúmina. inhibidores de la proteinasa, [17] pero posteriormente fue rebautizado sucintamente como Serpins. [18] La caracterización inicial de la nueva familia se centró en la alfa1-antitripsina , una serpina presente en altas concentraciones en el plasma sanguíneo, cuyo trastorno genético común se demostró que causa una predisposición a la enfermedad pulmonar enfisema [19] y a la cirrosis hepática. . [20] La identificación de las mutaciones S y Z [21] [22] responsables de la deficiencia genética y los alineamientos de secuencias posteriores de alfa1-antitripsina y antitrombina en 1982 llevaron al reconocimiento de las estrechas homologías de los sitios activos de las dos proteínas, [23] [24] centradas en una metionina [25] en la alfa1-antitripsina como inhibidor de la elastasa tisular y en la arginina en la antitrombina [26] como inhibidor de la trombina. [27]

El papel crítico del residuo del centro activo en la determinación de la especificidad de la inhibición de las serpinas fue confirmado inequívocamente por el hallazgo de que una mutación natural del centro activo metionina en la alfa1-antitripsina a una arginina, como en la antitrombina, resultó en un trastorno hemorrágico grave. [28] Esta especificidad de inhibición del centro activo también fue evidente en muchas otras familias de inhibidores de proteasa [7] pero las serpinas se diferenciaban de ellas por ser proteínas mucho más grandes y también por poseer lo que pronto se hizo evidente como una capacidad inherente para sufrir una cambio de forma. La naturaleza de este cambio conformacional se reveló con la determinación en 1984 de la primera estructura cristalina de una serpina, la de la alfa1-antitripsina post-escisión. [29] Esto, junto con la resolución posterior de la estructura de la ovoalbúmina nativa (sin escindir) [30] indicó que el mecanismo inhibidor de las serpinas implicaba un cambio conformacional notable, con el movimiento del bucle peptídico expuesto que contiene el sitio reactivo y su incorporación. como una hebra intermedia en la hoja principal beta-plisada que caracteriza a la molécula de serpina. [31] [32] Las primeras pruebas del papel esencial de este movimiento de bucle en el mecanismo inhibidor provinieron del hallazgo de que incluso aberraciones menores en los residuos de aminoácidos que forman la bisagra del movimiento de la antitrombina provocaban enfermedad trombótica. [31] [33] La confirmación definitiva del desplazamiento vinculado de la proteasa diana por este movimiento de bucle fue proporcionada en 2000 por la estructura del complejo post-inhibitorio de alfa1-antitripsina con tripsina, [6] que muestra cómo el desplazamiento resulta en la deformación e inactivación de la proteasa adjunta. Estudios estructurales posteriores han revelado una ventaja adicional del mecanismo conformacional [34] al permitir la modulación sutil de la actividad inhibidora, como se observa notablemente a nivel tisular [35] con las serpinas funcionalmente diversas en el plasma humano.

Hasta la fecha se han identificado más de 1.000 serpinas, incluidas 36 proteínas humanas, así como moléculas de todos los reinos de la vida ( animales , plantas , hongos , bacterias y arqueas ) y algunos virus . [36] [37] [38] La característica central de todo es un marco estrechamente conservado, que permite la alineación precisa de sus componentes estructurales y funcionales clave basados ​​en la estructura plantilla de la alfa1-antitripsina. [39] En la década de 2000, se introdujo una nomenclatura sistemática para categorizar a los miembros de la superfamilia de serpinas en función de sus relaciones evolutivas. [1] Las serpinas son, por lo tanto, la superfamilia más grande y diversa de inhibidores de proteasa. [40]

Actividad

Diagrama de una serpina y una proteasa.
Una proteasa (gris) unida a un bucle central reactivo de serpina (RCL, azul). Cuando la tríada catalítica de la proteasa (rojo) escinde el RCL, queda atrapado en una conformación inactiva . ( APD : 1K9O ​)

La mayoría de las serpinas son inhibidores de proteasas y se dirigen a serina proteasas extracelulares similares a la quimotripsina . Estas proteasas poseen un residuo de serina nucleofílico en una tríada catalítica en su sitio activo . Los ejemplos incluyen trombina , tripsina y elastasa de neutrófilos humanos . [41] Las serpinas actúan como inhibidores suicidas irreversibles al atrapar un intermediario del mecanismo catalítico de la proteasa. [6]

Algunas serpinas inhiben otras clases de proteasas, típicamente cisteína proteasas , y se denominan "inhibidores de clases cruzadas". Estas enzimas se diferencian de las serina proteasas en que utilizan un residuo de cisteína nucleófilo , en lugar de una serina , en su sitio activo. [42] No obstante, la química enzimática es similar y el mecanismo de inhibición por las serpinas es el mismo para ambas clases de proteasa. [43] Los ejemplos de serpinas inhibidoras de clase cruzada incluyen la serpina B4, un antígeno 1 del carcinoma de células escamosas (SCCA-1) y la proteína específica de la etapa de terminación nuclear (MENT) mieloide y eritroide de la serpina aviar , que inhiben las cisteína proteasas similares a la papaína . [44] [45] [46]

Función biológica y localización.

Inhibición de proteasa

Aproximadamente dos tercios de las serpinas humanas desempeñan funciones extracelulares, inhibiendo las proteasas en el torrente sanguíneo para modular sus actividades. Por ejemplo, las serpinas extracelulares regulan las cascadas proteolíticas fundamentales para la coagulación sanguínea (antitrombina), las respuestas inflamatorias e inmunes (antitripsina, antiquimotripsina e inhibidor de C1 ) y la remodelación de tejidos (PAI-1) . [9] Al inhibir las proteasas en cascada de señalización , también pueden afectar el desarrollo . [47] [48] La tabla de serpinas humanas (a continuación) proporciona ejemplos de la variedad de funciones realizadas por las serpinas humanas, así como algunas de las enfermedades que resultan de la deficiencia de serpinas.

Los objetivos de proteasa de las serpinas inhibidoras intracelulares han sido difíciles de identificar, ya que muchas de estas moléculas parecen desempeñar funciones superpuestas. Además, muchas serpinas humanas carecen de equivalentes funcionales precisos en organismos modelo como el ratón. Sin embargo, una función importante de las serpinas intracelulares puede ser la de proteger contra la actividad inadecuada de las proteasas dentro de la célula. [49] Por ejemplo, una de las serpinas intracelulares humanas mejor caracterizadas es la Serpin B9 , que inhibe la proteasa granular citotóxica granzima B. Al hacerlo, Serpin B9 puede proteger contra la liberación inadvertida de granzima B y la activación prematura o no deseada de las vías de muerte celular . [50]

Algunos virus utilizan serpinas para alterar las funciones de proteasa en su huésped. La serpina CrmA del virus de la viruela vacuna (modificador A de la respuesta de citoquinas) se utiliza para evitar respuestas inflamatorias y apoptóticas de las células huésped infectadas. CrmA aumenta la infectividad al suprimir la respuesta inflamatoria de su huésped mediante la inhibición del procesamiento de IL-1 e IL-18 por la cisteína proteasa caspasa -1. [51] En eucariotas , una serpina vegetal inhibe tanto las metacaspasas [52] como una cisteína proteasa similar a la papaína. [53]

Roles no inhibidores

Las serpinas extracelulares no inhibidoras también desempeñan una amplia gama de funciones importantes. La globulina fijadora de tiroxina y la transcortina transportan las hormonas tiroxina y cortisol , respectivamente. [54] [55] La ovoalbúmina serpina, no inhibidora, es la proteína más abundante en la clara de huevo . Se desconoce su función exacta, pero se cree que es una proteína de almacenamiento para el feto en desarrollo . [56] La serpina de choque térmico 47 es una chaperona , esencial para el plegamiento adecuado del colágeno . Actúa estabilizando la triple hélice del colágeno mientras se procesa en el retículo endoplásmico . [57]

Algunas serpinas son inhibidores de proteasas y desempeñan funciones adicionales. Por ejemplo, el inhibidor de la cisteína proteasa nuclear MENT , en las aves, también actúa como una molécula remodeladora de la cromatina en los glóbulos rojos de las aves . [45] [58]

Estructura

Diagrama de estados de serpin.
El estado nativo de las serpientes es un equilibrio entre un estado totalmente estresado (izquierda) y un estado parcialmente relajado (derecha). La hoja A de cinco hilos (azul claro) contiene dos regiones funcionalmente importantes para el mecanismo de la serpiente, la brecha y el obturador. El bucle central reactivo (RCL, azul) existe en un equilibrio dinámico entre la conformación completamente expuesta (izquierda) y una conformación donde se inserta parcialmente en la brecha de la hoja A (derecha). ( PDB : 1QLP, 1YXA ​) [59] [60]

Todas las serpinas comparten una estructura (o pliegue) común, a pesar de sus variadas funciones. Todos suelen tener tres láminas β (llamadas A, B y C) y ocho o nueve hélices α (llamadas hA-hI). [29] [30] Las regiones más importantes para la función de serpina son la hoja A y el bucle central reactivo (RCL). La hoja A incluye dos hebras β que están en orientación paralela con una región entre ellas llamada "obturador" y una región superior llamada "brecha". El RCL forma la interacción inicial con la proteasa objetivo en las moléculas inhibidoras. Se han resuelto estructuras que muestran el RCL completamente expuesto o parcialmente insertado en la hoja A, y se cree que las serpinas están en equilibrio dinámico entre estos dos estados. [8] El RCL también solo realiza interacciones temporales con el resto de la estructura y, por lo tanto, es altamente flexible y está expuesto al solvente. [8]

Las estructuras de serpinas que se han determinado cubren varias conformaciones diferentes, lo que ha sido necesario para comprender su mecanismo de acción de múltiples pasos. Por lo tanto , la biología estructural ha jugado un papel central en la comprensión de la función y la biología de las serpinas. [8]

Cambio conformacional y mecanismo inhibidor.

Las serpinas inhibidoras no inhiben sus proteasas objetivo mediante el mecanismo competitivo típico ( cerradura y llave ) utilizado por la mayoría de los inhibidores de proteasas pequeños (por ejemplo, inhibidores de tipo Kunitz ). En cambio, las serpinas utilizan un cambio conformacional inusual , que altera la estructura de la proteasa e impide que complete la catálisis. El cambio conformacional implica que el RCL se mueva hacia el extremo opuesto de la proteína y se inserte en la hoja β A, formando una cadena β antiparalela adicional. Esto convierte la serpiente de un estado estresado a un estado relajado de menor energía (transición de S a R). [7] [8] [61]

Las proteasas de serina y cisteína catalizan la escisión del enlace peptídico mediante un proceso de dos pasos. Inicialmente, el residuo catalítico de la tríada del sitio activo realiza un ataque nucleofílico al enlace peptídico del sustrato. Esto libera el nuevo extremo N y forma un enlace éster covalente entre la enzima y el sustrato. [7] Este complejo covalente entre enzima y sustrato se llama intermediario acil-enzima . Para sustratos estándar , el enlace éster se hidroliza y el nuevo extremo C se libera para completar la catálisis. Sin embargo, cuando una proteasa escinde una serpina, sufre rápidamente la transición de S a R antes de que se hidrolice el intermedio acil-enzima. [7] La ​​eficiencia de la inhibición depende del hecho de que la velocidad cinética relativa del cambio conformacional es varios órdenes de magnitud más rápida que la hidrólisis por la proteasa.

Dado que el RCL todavía está unido covalentemente a la proteasa a través del enlace éster, la transición de S a R tira de la proteasa desde la parte superior a la inferior de la serpina y distorsiona la tríada catalítica. La proteasa distorsionada sólo puede hidrolizar el intermediario acilenzimático de manera extremadamente lenta y, por lo tanto, la proteasa permanece unida covalentemente durante días o semanas. [6] Las serpinas se clasifican como inhibidores irreversibles e inhibidores suicidas, ya que cada proteína serpina inactiva permanentemente una sola proteasa y solo puede funcionar una vez. [7]

activación alostérica

Diagrama de activación de serpina por heparina.
Algunas serpinas son activadas por cofactores. La antitrombina serpina tiene un RCL (azul) donde la arginina P1 (barras azules) apunta hacia adentro, impidiendo la unión de la proteasa. La unión de la heparina (barras verdes) hace que el residuo de arginina P1 gire a una posición expuesta. La proteasa objetivo (gris) luego se une tanto a la arginina P1 expuesta como a la heparina. Luego se activa la serpina y se libera heparina. ( PDB : 1TB6, 2ANT, 1TB6, 1EZX ​)

La movilidad conformacional de las serpinas proporciona una ventaja clave sobre los inhibidores de proteasas estáticos de bloqueo y llave. [34] En particular, la función de las serpinas inhibidoras puede regularse mediante interacciones alostéricas con cofactores específicos . Las estructuras cristalinas de rayos X de antitrombina , cofactor II de heparina , MENT y antiquimotripsina murina revelan que estas serpinas adoptan una conformación en la que los dos primeros aminoácidos del RCL se insertan en la parte superior de la hoja A β . La conformación parcialmente insertada es importante porque los cofactores pueden cambiar conformacionalmente ciertas serpinas parcialmente insertadas a una forma completamente expulsada. [62] [63] Este reordenamiento conformacional hace que la serpina sea un inhibidor más eficaz.

El ejemplo arquetípico de esta situación es la antitrombina, que circula en el plasma en un estado relativamente inactivo parcialmente insertado. El residuo primario que determina la especificidad (la arginina P1) apunta hacia el cuerpo de la serpina y no está disponible para la proteasa. Al unirse a una secuencia de pentasacárido de alta afinidad dentro de la heparina de cadena larga , la antitrombina sufre un cambio conformacional, la expulsión del RCL y la exposición de la arginina P1. La forma de antitrombina unida a heparina pentasacárido es, por tanto, un inhibidor más eficaz de la trombina y del factor Xa . [64] [65] Además, ambas proteasas de coagulación también contienen sitios de unión (llamados exositos ) para la heparina. Por lo tanto, la heparina también actúa como plantilla para la unión de la proteasa y la serpina, acelerando aún más dramáticamente la interacción entre las dos partes. Después de la interacción inicial, se forma el complejo serpina final y se libera la fracción de heparina. Esta interacción es fisiológicamente importante. Por ejemplo, después de una lesión en la pared de un vaso sanguíneo, la heparina queda expuesta y la antitrombina se activa para controlar la respuesta de coagulación. La comprensión de las bases moleculares de esta interacción permitió el desarrollo de fondaparinux , una forma sintética de heparina pentasacárido utilizada como fármaco anticoagulante . [66] [67]

conformación latente

Diagrama de estado latente de Serpin
Algunas serpinas pueden convertirse espontáneamente a un estado latente inactivo. La serpina PAI-1 permanece en la conformación activa cuando se une a la vitronectina (verde). Sin embargo, en ausencia de vitronectina, PAI-1 puede cambiar al estado latente inactivo. El RCL no escindido (azul; regiones desordenadas como líneas discontinuas) se inserta en la hoja A, extrayendo una hebra β de la hoja C (amarillo). ( PDB : 1OC0, 1DVM, 1LJ5 ​)

Ciertas serpinas experimentan espontáneamente la transición de S a R sin haber sido escindidas por una proteasa, para formar una conformación denominada estado latente. Las serpinas latentes no pueden interactuar con las proteasas y, por lo tanto, ya no son inhibidores de proteasas. El cambio conformacional hacia la latencia no es exactamente el mismo que la transición S a R de una serpina escindida. Dado que el RCL aún está intacto, la primera hebra de la lámina C debe despegarse para permitir la inserción completa del RCL. [68]

La regulación de la transición de latencia puede actuar como mecanismo de control en algunas serpinas, como PAI-1 . Aunque PAI-1 se produce en la conformación S inhibidora, se "autoinactiva" cambiando al estado latente a menos que esté unido al cofactor vitronectina . [68] De manera similar, la antitrombina también puede convertirse espontáneamente al estado latente, como un mecanismo de modulación adicional a su activación alostérica por la heparina. [69] Finalmente, se requiere el extremo N de tengpin, una serpina de Thermoanaerobacter tengcongensis , para bloquear la molécula en el estado inhibidor nativo. La interrupción de las interacciones realizadas por la región N-terminal da como resultado un cambio conformacional espontáneo de esta serpina a la conformación latente. [70] [71]

Cambio conformacional en funciones no inhibidoras.

Ciertas serpinas no inhibidoras también utilizan el cambio conformacional de la serpina como parte de su función. Por ejemplo, la forma nativa (S) de la globulina fijadora de tiroxina tiene una alta afinidad por la tiroxina, mientras que la forma escindida (R) tiene una baja afinidad. De manera similar, la transcortina tiene mayor afinidad por el cortisol cuando está en su estado nativo (S) que en su estado escindido (R). Por lo tanto, en estas serpinas, la escisión de RCL y la transición de S a R se han controlado para permitir la liberación del ligando, en lugar de la inhibición de la proteasa. [54] [55] [72]

En algunas serpinas, la transición de S a R puede activar eventos de señalización celular . En estos casos, un receptor reconoce una serpina que ha formado un complejo con su proteasa objetivo. El evento de unión luego conduce a la señalización posterior por parte del receptor. [73] Por lo tanto, la transición S a R se utiliza para alertar a las células sobre la presencia de actividad proteasa. [73] Esto difiere del mecanismo habitual por el cual las serpinas afectan la señalización simplemente inhibiendo las proteasas involucradas en una cascada de señalización. [47] [48]

Degradación

Cuando una serpina inhibe una proteasa objetivo, forma un complejo permanente que debe eliminarse. En el caso de las serpinas extracelulares, los complejos finales serpina-enzima se eliminan rápidamente de la circulación. Un mecanismo por el cual esto ocurre en los mamíferos es a través de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP ), que se une a complejos inhibidores producidos por antitrombina, PA1-1 y neuroserpina, provocando la captación celular . [73] [74] De manera similar, la serpina necrótica de Drosophila se degrada en el lisosoma después de ser transportada a la célula por el receptor de lipoforina-1 (homólogo de la familia de receptores de LDL de los mamíferos ). [75]

Enfermedades y serpinopatías.

Las serpinas participan en una amplia gama de funciones fisiológicas, por lo que las mutaciones en los genes que las codifican pueden causar una variedad de enfermedades. Las mutaciones que cambian la actividad, la especificidad o las propiedades de agregación de las serpinas afectan su funcionamiento. La mayoría de las enfermedades relacionadas con las serpinas son el resultado de la polimerización de las serpinas en agregados, aunque también se producen otros tipos de mutaciones relacionadas con enfermedades. [8] [76] El trastorno por deficiencia de alfa-1 antitripsina es una de las enfermedades hereditarias más comunes . [11] [77]

Inactividad o ausencia

Diagrama de conformación delta de Serpin
La conformación δ inactiva del mutante de antiquimotripsina ligado a la enfermedad (L55P). Se insertan cuatro residuos del RCL (azul; región desordenada como línea discontinua) en la parte superior de la hoja A. Parte de la hélice F α (amarilla) se ha desenrollado y llena la mitad inferior de la hoja A. ( PDB : 1QMN ​)

Dado que el pliegue de serpina estresado es de alta energía, las mutaciones pueden hacer que cambien incorrectamente a sus conformaciones de menor energía (por ejemplo, relajadas o latentes) antes de haber desempeñado correctamente su función inhibidora. [10]

Las mutaciones que afectan la velocidad o el alcance de la inserción de RCL en la hoja A pueden hacer que la serpina experimente su cambio conformacional de S a R antes de haber interactuado con una proteasa. Dado que una serpina sólo puede realizar este cambio conformacional una vez, la serpina fallida resultante está inactiva y no puede controlar adecuadamente su proteasa objetivo. [10] [78] De manera similar, las mutaciones que promueven una transición inapropiada al estado latente monomérico causan enfermedades al reducir la cantidad de serpina inhibidora activa. Por ejemplo, las variantes de antitrombina ligadas a enfermedades, oscilación y oscilación , [79] promueven la formación del estado latente .

La estructura del mutante de antiquimotripsina (L55P) ligado a la enfermedad reveló otra "conformación δ" inactiva. En la conformación δ, cuatro residuos del RCL se insertan en la parte superior de la hoja β A. La mitad inferior de la hoja se llena como resultado de que una de las hélices α (la hélice F) cambia parcialmente a una Conformación de la cadena β, completando el enlace de hidrógeno de la hoja β. [80] No está claro si otras serpinas pueden adoptar este confórmero y si esta conformación tiene un papel funcional, pero se especula que la conformación δ puede ser adoptada por la globulina transportadora de tiroxina durante la liberación de tiroxina. [55] Las proteínas no inhibidoras relacionadas con las serpinas también pueden causar enfermedades cuando mutan. Por ejemplo, las mutaciones en SERPINF1 causan osteogénesis imperfecta tipo VI en humanos. [81]

En ausencia de una serpina necesaria, la proteasa que normalmente regularía está hiperactiva, lo que provoca patologías. [10] En consecuencia, la simple deficiencia de una serpina (por ejemplo, una mutación nula ) puede provocar una enfermedad. [82] Los genes knockout , particularmente en ratones , se utilizan experimentalmente para determinar las funciones normales de las serpinas por el efecto de su ausencia. [83]

Cambio de especificidad

En algunos casos raros, un solo cambio de aminoácido en el RCL de una serpina altera su especificidad para atacar la proteasa incorrecta. Por ejemplo, la mutación antitripsina-Pittsburgh (M358R) hace que la serpina α1-antitripsina inhiba la trombina, provocando un trastorno hemorrágico . [28]

Polimerización y agregación.

Polimerización de Serpin mediante intercambio de dominio.

La mayoría de las enfermedades por serpina se deben a la agregación de proteínas y se denominan "serpinopatías". [12] [80] Las serpinas son vulnerables a mutaciones que causan enfermedades y que promueven la formación de polímeros mal plegados debido a sus estructuras inherentemente inestables. [80] Las serpinopatías bien caracterizadas incluyen la deficiencia de α1-antitripsina (alfa-1), que puede causar enfisema familiar y, a veces, cirrosis hepática , ciertas formas familiares de trombosis relacionadas con la deficiencia de antitrombina , angioedema hereditario (AEH) tipos 1 y 2 relacionado con deficiencia del inhibidor de C1 y encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpinas (FENIB; un tipo raro de demencia causada por la polimerización de neuroserpinas). [11] [12] [84]

Cada monómero del agregado de serpina existe en una conformación relajada e inactiva (con el RCL insertado en la hoja A). Por tanto, los polímeros son hiperestables a la temperatura y no pueden inhibir las proteasas. Por lo tanto, las serpinopatías causan patologías similares a otras proteopatías (por ejemplo, enfermedades priónicas ) a través de dos mecanismos principales. [11] [12] Primero, la falta de serpina activa da como resultado una actividad de proteasa incontrolada y destrucción de tejido. En segundo lugar, los propios polímeros hiperestables obstruyen el retículo endoplásmico de las células que sintetizan serpinas, lo que eventualmente resulta en muerte celular y daño tisular. En el caso de la deficiencia de antitripsina, los polímeros de antitripsina provocan la muerte de las células hepáticas , lo que en ocasiones provoca daño hepático y cirrosis . Dentro de la célula, los polímeros de serpina se eliminan lentamente mediante degradación en el retículo endoplásmico. [85] Sin embargo, aún no se comprenden completamente los detalles de cómo los polímeros de serpina causan la muerte celular. [11]

Se cree que los polímeros fisiológicos de serpina se forman mediante eventos de intercambio de dominio , donde un segmento de una proteína serpina se inserta en otro. [86] Los intercambios de dominio ocurren cuando mutaciones o factores ambientales interfieren con las etapas finales del plegamiento de serpinas al estado nativo, lo que provoca que los intermediarios de alta energía se pleguen mal. [87] Se han resuelto las estructuras de intercambio de dominios de dímero y trímero . En el dímero (de antitrombina), el RCL y parte de la lámina A se incorporan a la lámina A de otra molécula de serpina. [86] El trímero de dominio intercambiado (de antitripsina) se forma mediante el intercambio de una región completamente diferente de la estructura, la hoja B (con el RCL de cada molécula insertado en su propia hoja A). [88] También se ha propuesto que las serpinas pueden formar intercambios de dominio insertando el RCL de una proteína en la hoja A de otra (polimerización de la hoja A). [84] [89] Se cree que estas estructuras de dímeros y trímeros con dominio intercambiado son los componentes básicos de los agregados poliméricos que causan enfermedades, pero el mecanismo exacto aún no está claro. [86] [87] [88] [90]

Estrategias terapéuticas

Se utilizan o se están investigando varios enfoques terapéuticos para tratar la serpinopatía más común: la deficiencia de antitripsina. [11] La terapia de aumento de antitripsina está aprobada para el enfisema grave relacionado con la deficiencia de antitripsina. [91] En esta terapia, la antitripsina se purifica del plasma de los donantes de sangre y se administra por vía intravenosa (comercializada por primera vez como Prolastin ). [11] [92] Para tratar enfermedades graves relacionadas con la deficiencia de antitripsina, el trasplante de pulmón y de hígado ha demostrado ser eficaz. [11] [93] En modelos animales, la orientación genética en células madre pluripotentes inducidas se ha utilizado con éxito para corregir un defecto de polimerización de antitripsina y restaurar la capacidad del hígado de los mamíferos para secretar antitripsina activa. [94] También se han desarrollado pequeñas moléculas que bloquean la polimerización de antitripsina in vitro . [95] [96]

Evolución

Las serpinas son la superfamilia de inhibidores de proteasa más grande y ampliamente distribuida. [1] [40] Inicialmente se creía que estaban restringidos a organismos eucariotas , pero desde entonces se han encontrado en bacterias , arqueas y algunos virus . [36] [37] [97] Aún no está claro si los genes procariotas son descendientes de una serpina procariótica ancestral o el producto de la transferencia horizontal de genes de eucariotas. La mayoría de las serpinas intracelulares pertenecen a un único clado filogenético , ya sea que provengan de plantas o animales, lo que indica que las serpinas intracelulares y extracelulares pueden haber divergido antes que las plantas y los animales. [98] Las excepciones incluyen la serpina HSP47 de choque térmico intracelular, que es una chaperona esencial para el plegamiento adecuado del colágeno , y los ciclos entre el cis-Golgi y el retículo endoplásmico . [57]

Se cree que la inhibición de proteasas es la función ancestral, mientras que los miembros no inhibidores son el resultado de la neofuncionalización evolutiva de la estructura. El cambio conformacional de S a R también ha sido adaptado por algunas serpinas de unión para regular la afinidad por sus objetivos. [55]

Distribución

Animal

Humano

El genoma humano codifica 16 clados de serpinas, denominados serpinaA a serpinaP, incluidas 29 proteínas serpinas inhibidoras y 7 no inhibidoras. [9] [83] El sistema de denominación de serpinas humanas se basa en un análisis filogenético de aproximadamente 500 serpinas de 2001, con proteínas denominadas serpinXY, donde X es el clado de la proteína e Y el número de la proteína dentro de ese clado. [1] [36] [83] Las funciones de las serpinas humanas se han determinado mediante una combinación de estudios bioquímicos , trastornos genéticos humanos y modelos de ratones knockout . [83]

Serpinas de mamíferos especializadas

Se han identificado muchas serpinas de mamíferos que no comparten una ortología obvia con una contraparte de serpina humana. Los ejemplos incluyen numerosas serpinas de roedores (particularmente algunas de las serpinas intracelulares murinas ), así como las serpinas uterinas . El término serpina uterina se refiere a miembros del clado serpina A que están codificados por el gen SERPINA14. Las serpinas uterinas son producidas por el endometrio de un grupo restringido de mamíferos del clado Laurasiatheria bajo la influencia de la progesterona o el estrógeno . [184] Probablemente no sean inhibidores funcionales de la proteinasa y pueden funcionar durante el embarazo para inhibir las respuestas inmunitarias maternas contra el feto o para participar en el transporte transplacentario. [185]

Insecto

El genoma de Drosophila melanogaster contiene 29 genes que codifican serpinas. El análisis de la secuencia de aminoácidos ha colocado 14 de estas serpinas en el clado Q de serpinas y tres en el clado K de serpinas, y las doce restantes se han clasificado como serpinas huérfanas que no pertenecen a ningún clado. [186] El sistema de clasificación de clados es difícil de utilizar para las serpinas de Drosophila y, en su lugar, se ha adoptado un sistema de nomenclatura que se basa en la posición de los genes de las serpinas en los cromosomas de Drosophila . Trece de las serpinas de Drosophila se presentan como genes aislados en el genoma (incluida Serpin-27A, ver más abajo), y las 16 restantes se organizan en cinco grupos de genes que se presentan en las posiciones cromosómicas 28D (2 serpinas), 42D (5 serpinas), 43A ( 4 serpinas), 77B (3 serpinas) y 88E (2 serpinas). [186] [187] [188]

Los estudios sobre las serpinas de Drosophila revelan que Serpin-27A inhibe la proteasa de Pascua (la proteasa final en la cascada proteolítica de Nudel, Gastrulation Defective, Snake y Easter) y, por lo tanto, controla el patrón dorsoventral . Easter funciona para escindir Spätzle (un ligando de tipo quimiocina), lo que da como resultado una señalización mediada por peaje . Además de su papel central en el patrón embrionario, la señalización de peaje también es importante para la respuesta inmune innata de los insectos. En consecuencia, serpin-27A también funciona para controlar la respuesta inmune de los insectos. [48] ​​[189] [190] En Tenebrio molitor (un escarabajo grande), una proteína (SPN93) que comprende dos dominios de serpina en tándem discretos funciona para regular la cascada proteolítica de peaje. [191]

Nematodo

El genoma del gusano nematodo C. elegans contiene 9 serpinas, todas las cuales carecen de secuencias señal y, por lo tanto, probablemente sean intracelulares. [192] Sin embargo, sólo cinco de estas serpinas parecen funcionar como inhibidores de proteasa. [192] Uno, SRP-6, realiza una función protectora y protege contra la alteración lisosomal asociada a la calpaína inducida por el estrés . Además, SRP-6 inhibe las cisteína proteasas lisosomales liberadas después de la rotura lisosomal. En consecuencia, los gusanos que carecen de SRP-6 son sensibles al estrés. En particular, los gusanos knockout para SRP-6 mueren cuando se los coloca en agua (el fenotipo letal de estrés hipoosmótico u Osl). Por tanto, se ha sugerido que los lisosomas desempeñan un papel general y controlable en la determinación del destino celular. [193]

Planta

Las serpinas vegetales estuvieron entre los primeros miembros de la superfamilia que fueron identificados. [194] La proteína Z de cebada serpina es muy abundante en el grano de cebada y uno de los principales componentes proteicos de la cerveza. El genoma de la planta modelo, Arabidopsis thaliana, contiene 18 genes similares a serpinas, aunque sólo 8 de ellos son secuencias de serpinas de longitud completa.

Las serpinas vegetales son potentes inhibidores de las serina proteasas similares a la quimotripsina de mamíferos in vitro , siendo el ejemplo mejor estudiado la serpina de cebada Zx (BSZx), que es capaz de inhibir la tripsina y la quimotripsina, así como varios factores de coagulación sanguínea. [195] Sin embargo, los parientes cercanos de las serina proteasas similares a la quimotripsina están ausentes en las plantas. El RCL de varias serpinas del grano de trigo y del centeno contiene secuencias repetidas poli-Q similares a las presentes en las proteínas de almacenamiento de prolamina del endospermo. [196] [197] Por lo tanto, se ha sugerido que las serpinas vegetales pueden funcionar para inhibir las proteasas de insectos o microbios que de otro modo digerirían las proteínas almacenadas en los granos. En apoyo de esta hipótesis, se han identificado serpinas vegetales específicas en la savia del floema de las plantas de calabaza (CmPS-1) [198] y pepino. [199] [200] Aunque se observó una correlación inversa entre la regulación positiva de la expresión de CmPS-1 y la supervivencia de los pulgones, los experimentos de alimentación in vitro revelaron que la CmPS-1 recombinante no parecía afectar la supervivencia de los insectos. [198]

Se han propuesto funciones alternativas y objetivos de proteasa para las serpinas vegetales. La serpina de Arabidopsis , AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ), media el control del punto de ajuste sobre la muerte celular programada al apuntar a la cisteína proteasa similar a la papaína 'Responsive to Desiccation-21' (RD21). [53] [201] AtSerpin1 también inhibe proteasas similares a metacaspasas in vitro . [52] Otras dos serpinas de Arabidopsis , AtSRP2 (At2g14540) y AtSRP3 (At1g64030) parecen estar involucradas en las respuestas al daño del ADN. [202]

hongos

Hasta la fecha se ha caracterizado una única serpina fúngica : la celpina de Piromyces spp. cepa E2. Piromyces es un género de hongos anaeróbicos que se encuentran en el intestino de los rumiantes y son importantes para digerir el material vegetal. Se predice que Celpin es inhibidor y contiene dos dominios dockerin N-terminales además de su dominio serpin. Las dockerinas se encuentran comúnmente en proteínas que se localizan en el celulosoma fúngico , un gran complejo multiproteico extracelular que descompone la celulosa. [38] Por lo tanto, se sugiere que celpin puede proteger el celulosoma contra las proteasas vegetales. Ciertas serpinas bacterianas se localizan de manera similar en el celulosoma. [203]

procariótico

Los genes de serpina previstos se distribuyen esporádicamente en procariotas . Estudios in vitro sobre algunas de estas moléculas han revelado que son capaces de inhibir proteasas y se sugiere que funcionen como inhibidores in vivo . En los extremófilos se encuentran varias serpinas procariotas . En consecuencia, y a diferencia de las serpinas de los mamíferos, estas moléculas poseen una elevada resistencia a la desnaturalización por calor. [204] [205] El papel preciso de la mayoría de las serpinas bacterianas sigue siendo oscuro, aunque la serpina de Clostridium thermocellum se localiza en el celulosoma . Se sugiere que la función de las serpinas asociadas al celulosoma puede ser prevenir la actividad de proteasa no deseada contra el celulosoma. [203]

Viral

Los virus también expresan serpinas como una forma de evadir la defensa inmune del huésped. [206] En particular, las serpinas expresadas por los virus de la viruela , incluida la viruela vacuna (vaccinia) y la viruela del conejo (mixoma), son de interés debido a su uso potencial como terapias novedosas para trastornos inmunológicos e inflamatorios, así como terapia de trasplante. [207] [208] Serp1 suprime la respuesta inmune innata mediada por TLR y permite la supervivencia indefinida del aloinjerto cardíaco en ratas. [207] [209] Crma y Serp2 son inhibidores de clases cruzadas y se dirigen tanto a las serina (granzima B, aunque débilmente) como a las cisteína proteasas (caspasa 1 y caspasa 8). [210] [211] En comparación con sus homólogos de mamíferos, las serpinas virales contienen eliminaciones significativas de elementos de la estructura secundaria. Específicamente, crmA carece de la hélice D, así como de porciones significativas de las hélices A y E. [212]

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