La deficiencia de alfa-1 antitripsina ( A1AD o AATD ) es un trastorno genético que puede provocar enfermedades pulmonares o hepáticas . [1] La aparición de problemas pulmonares suele producirse entre los 20 y los 50 años de edad. [1] Esto puede provocar dificultad para respirar , sibilancias o un mayor riesgo de infecciones pulmonares . [1] [2] Las complicaciones pueden incluir enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis , ictericia neonatal o paniculitis . [1]
La A1AD se debe a una mutación en el gen SERPINA1 que da como resultado una cantidad insuficiente de alfa-1 antitripsina (A1AT). [1] Los factores de riesgo de enfermedad pulmonar incluyen el tabaquismo y el polvo ambiental . [1] El mecanismo subyacente implica la elastasa de neutrófilos desbloqueada y la acumulación de A1AT anormal en el hígado. [1] Es autosómico codominante , lo que significa que un alelo defectuoso tiende a provocar una enfermedad más leve que dos alelos defectuosos. [1] El diagnóstico se sospecha en función de los síntomas y se confirma mediante análisis de sangre o pruebas genéticas . [2]
El tratamiento de la enfermedad pulmonar puede incluir broncodilatadores , esteroides inhalados y, cuando se producen infecciones, antibióticos . [2] También se pueden recomendar infusiones intravenosas de la proteína A1AT o, en caso de enfermedades graves, un trasplante de pulmón . [2] En aquellos con enfermedad hepática grave, el trasplante de hígado puede ser una opción. [2] [4] Se recomienda evitar fumar. [2] También se recomienda la vacunación contra la influenza , el neumococo y la hepatitis . [2] La esperanza de vida entre quienes fuman es de 50 años, mientras que entre quienes no fuman es casi normal. [3]
La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 2.500 personas de ascendencia europea. [1] La deficiencia grave ocurre en aproximadamente 1 de cada 5.000. [5] En los asiáticos es poco común. [1] Se cree que alrededor del 3% de las personas con EPOC padecen la afección. [5] La deficiencia de alfa-1 antitripsina se describió por primera vez en la década de 1960. [6]
Las personas con A1AD pueden desarrollar enfisema [ 1] o enfermedad pulmonar obstructiva crónica durante los treinta o cuarenta años incluso sin antecedentes de tabaquismo , aunque fumar aumenta considerablemente el riesgo. [7] Los síntomas pueden incluir dificultad para respirar (durante el esfuerzo y luego en reposo), sibilancias y producción de esputo . Los síntomas pueden parecerse a las infecciones respiratorias recurrentes o al asma . [8]
La A1AD puede causar varias manifestaciones asociadas con la enfermedad hepática, que incluyen deterioro de la función hepática y cirrosis . En los recién nacidos, la deficiencia de alfa-1 antitripsina puede provocar ictericia de aparición temprana seguida de ictericia prolongada. Entre el 3% y el 5% de los niños con mutaciones ZZ desarrollan una enfermedad hepática potencialmente mortal, incluida insuficiencia hepática. [9] La A1AD es una de las principales razones para el trasplante de hígado en recién nacidos. [9] En recién nacidos y niños, la A1AD puede causar ictericia, mala alimentación, aumento deficiente de peso, hepatomegalia y esplenomegalia . [9]
Además de la EPOC y la enfermedad hepática crónica, la deficiencia de α 1 -antitripsina se ha asociado con paniculitis necrotizante (una afección de la piel) y con granulomatosis con poliangeítis en la que la inflamación de los vasos sanguíneos puede afectar a varios órganos, pero predominantemente a los pulmones y los riñones. [10]
El inhibidor de la serpina peptidasa, clado A, miembro 1 ( SERPINA1 ) es el gen que codifica la proteína alfa-1 antitripsina . SERPINA1 se ha localizado en el cromosoma 14q32. Se han identificado más de 75 mutaciones del gen SERPINA1 , muchas de ellas con efectos clínicamente significativos. [11] La causa más común de deficiencia grave, PiZ, es una sustitución de un solo par de bases que conduce a una mutación de ácido glutámico a lisina en la posición 342 (dbSNP: rs28929474), mientras que PiS es causada por una mutación de ácido glutámico a valina en la posición 264 (dbSNP: rs17580). Se han descrito otras formas más raras [ cita requerida ] .
La A1AT es una glicoproteína producida principalmente en el hígado por los hepatocitos [9] y, en cierta cantidad, por los enterocitos , monocitos y macrófagos . [12] En un pulmón sano, funciona como un inhibidor contra la elastasa de neutrófilos , [13] una serina proteasa neutra que controla la actividad elastolítica pulmonar que estimula la secreción de moco y la liberación de CXCL8 de las células epiteliales que perpetúan el estado inflamatorio. [14] Con la deficiencia de A1AT, la elastasa de neutrófilos puede alterar la elastina y los componentes de la pared alveolar del pulmón, lo que puede provocar enfisema e hipersecreción de moco que puede convertirse en bronquitis crónica. [15] Ambas condiciones son la composición de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [dieciséis]
Los niveles sanguíneos normales de alfa-1 antitripsina pueden variar según el método analítico, pero normalmente oscilan entre 1,0 y 2,7 g/l. [17] En individuos con genotipos PiSS, PiMZ y PiSZ , los niveles sanguíneos de A1AT se reducen entre un 40 y un 60% de los niveles normales; Esto suele ser suficiente para proteger los pulmones de los efectos de la elastasa en personas que no fuman. Sin embargo, en personas con el genotipo PiZZ, los niveles de A1AT son inferiores al 15% de lo normal y es probable que desarrollen enfisema panlobulillar a una edad temprana. El humo del cigarrillo es especialmente perjudicial para las personas con A1AD. [7] Además de aumentar la reacción inflamatoria en las vías respiratorias , el humo del cigarrillo inactiva directamente la alfa-1 antitripsina al oxidar los residuos esenciales de metionina a formas de sulfóxido , disminuyendo la actividad enzimática en un factor de 2000. [ cita necesaria ]
Con la deficiencia de A1AT, la patogénesis de la enfermedad pulmonar es diferente a la de la enfermedad hepática, que es causada por la acumulación de proteínas A1AT anormales en el hígado, lo que resulta en daño hepático. [9] Como tal, la enfermedad pulmonar y la enfermedad hepática por deficiencia de A1AT parecen no estar relacionadas, y la presencia de una no parece predecir la presencia de la otra. [9] Entre el 10 y el 15% de las personas con el genotipo PiZZ desarrollarán fibrosis hepática o cirrosis hepática , debido a que la A1AT no se secreta adecuadamente y por tanto se acumula en el hígado. [18] La forma Z mutante de la proteína A1AT sufre un plegamiento proteico ineficiente (un proceso físico en el que una cadena proteica alcanza su conformación final). El 85 por ciento de la forma Z mutante no puede secretarse y permanece en el hepatocito. [9] Casi todas las enfermedades hepáticas causadas por A1AT se deben al genotipo PiZZ, aunque otros genotipos que involucran diferentes combinaciones de alelos mutados (heterocigotos compuestos) también pueden provocar enfermedades hepáticas. [9] Una biopsia de hígado en tales casos revelará inclusiones PAS positivas y resistentes a la diastasa dentro de los hepatocitos. [9] A diferencia del glucógeno y otras mucinas que son sensibles a la diastasa (es decir, el tratamiento con diastasa desactiva la tinción de PAS), los hepatocitos deficientes en A1AT se tiñerán con PAS incluso después del tratamiento con diastasa, un estado denominado "resistente a la diastasa". [ cita necesaria ] La acumulación de estas inclusiones o glóbulos es la principal causa de lesión hepática en la deficiencia de A1AT. Sin embargo, no todos los individuos con genotipo PiZZ desarrollan enfermedad hepática ( penetrancia incompleta ), a pesar de la presencia de proteína mutada acumulada en el hígado. [9] Por lo tanto, es probable que factores adicionales (ambientales, genéticos, etc.) influyan en el desarrollo de una enfermedad hepática. [9]
El estándar de oro para el diagnóstico de A1AD consiste en análisis de sangre para determinar el fenotipo de la proteína AAT o análisis del genotipo del ADN. [9] La biopsia hepática es el estándar de oro para determinar el grado de fibrosis hepática y evaluar la presencia de cirrosis. [9]
La deficiencia de A1AT sigue sin diagnosticarse en muchos pacientes. Generalmente se etiqueta a los pacientes como si tuvieran EPOC sin una causa subyacente. Se estima que alrededor del 1% de todos los pacientes con EPOC en realidad tienen una deficiencia de A1AT. Se recomiendan las pruebas en personas con EPOC, enfermedad hepática inexplicable , bronquiectasias inexplicables , granulomatosis con poliangeítis o paniculitis necrotizante. [10] Las directrices estadounidenses recomiendan que todas las personas con EPOC se hagan la prueba, [10] mientras que las directrices británicas recomiendan esto sólo en personas que desarrollan EPOC a una edad temprana con un historial limitado de tabaquismo o con antecedentes familiares. [19] La prueba inicial realizada es el nivel sérico de A1AT. Un nivel bajo de A1AT confirma el diagnóstico y posteriormente se debe realizar una evaluación adicional con fenotipado de la proteína A1AT y genotipado de A1AT. [11]
Como la electroforesis de proteínas no distingue completamente entre A1AT y otras proteínas menores en la posición alfa-1 (gel de agarosa), la antitripsina se puede medir de manera más directa y específica utilizando un método nefelométrico o inmunoturbidimétrico . Por tanto, la electroforesis de proteínas es útil para detectar e identificar personas que probablemente tengan una deficiencia. La A1AT se analiza además mediante enfoque isoeléctrico (IEF) en el rango de pH de 4,5 a 5,5, donde la proteína migra en un gel según su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH. La A1AT normal se denomina M, ya que migra hacia el centro de dicho gel IEF. Otras variantes son menos funcionales y se denominan AL y NZ, dependiendo de si corren proximales o distales a la banda M. La presencia de bandas desviadas en el IEF puede indicar la presencia de deficiencia de alfa-1 antitripsina. Dado que el número de mutaciones identificadas ha superado el número de letras del alfabeto, se han añadido subíndices a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente. Como cada persona tiene dos copias del gen A1AT, un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede tener dos bandas diferentes en el electroenfoque, aunque un heterocigoto con un mutante nulo que suprime la expresión del gen solo mostrará una banda. En los resultados de los análisis de sangre, los resultados del IEF se anotan como, por ejemplo, PiMM, donde Pi significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de esa persona. [ cita necesaria ]
Otros métodos de detección incluyen el uso de ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas in vitro y la inmunodifusión radial . Los niveles de alfa-1 antitripsina en sangre dependen del genotipo. Algunas formas mutantes no se pliegan adecuadamente y, por lo tanto, son objeto de destrucción en el proteosoma , mientras que otras tienen tendencia a polimerizarse y luego son retenidas en el retículo endoplásmico . Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son: [ cita necesaria ]
El tratamiento de la enfermedad pulmonar puede incluir broncodilatadores , esteroides inhalados y, cuando se producen infecciones, antibióticos . [2] También se pueden recomendar infusiones intravenosas de la proteína A1AT o, en caso de enfermedades graves, un trasplante de pulmón . [2] En aquellos con enfermedad hepática grave, el trasplante de hígado puede ser una opción. [2] También se recomienda evitar fumar y vacunarse contra la influenza , el neumococo y la hepatitis . [2]
Las personas con enfermedad pulmonar debida a A1AD pueden recibir infusiones intravenosas de alfa-1 antitripsina, derivada de plasma humano donado. Se cree que esta terapia de aumento detiene el curso de la enfermedad y detiene cualquier daño adicional a los pulmones. No se dispone de estudios a largo plazo sobre la eficacia de la terapia de reemplazo de A1AT. [20] Actualmente se recomienda que los pacientes comiencen la terapia de aumento solo después de la aparición de los síntomas de enfisema. [11] En 2015, había cuatro fabricantes de terapias de aumento intravenoso en los Estados Unidos, Canadá y varios países europeos. Las terapias intravenosas son el modo estándar de administración de terapia de aumento. [ cita necesaria ]
La enfermedad hepática debida a A1AD no incluye ningún tratamiento específico, más allá de la atención de rutina para la enfermedad hepática crónica. [9] Sin embargo, la presencia de cirrosis afecta el tratamiento de varias maneras. Las personas con cirrosis e hipertensión portal deben evitar los deportes de contacto para minimizar el riesgo de lesión esplénica . [9] Todas las personas con A1AD y cirrosis deben someterse a pruebas de detección de várices esofágicas y deben evitar todo consumo de alcohol . [9] También se deben evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), ya que estos medicamentos pueden empeorar la enfermedad hepática en general y, en particular, pueden acelerar la lesión hepática asociada con la A1AD. [9] La terapia de aumento no es apropiada para personas con enfermedad hepática. Si se desarrolla insuficiencia hepática progresiva o cirrosis descompensada, puede ser necesario un trasplante de hígado . [9]
Las personas de ascendencia ibérica y del norte de Europa corren el mayor riesgo de contraer A1AD. El cuatro por ciento de ellos porta el alelo PiZ ; entre 1 en 625 y 1 en 2000 son homocigotos . [ cita necesaria ]
Otro estudio detectó una frecuencia de 1 en 1550 individuos. [21] La prevalencia más alta de la variante PiZZ se registró en los países del norte y oeste de Europa con una frecuencia genética media de 0,0140. [21] En todo el mundo, se estima que 1,1 millones de personas tienen deficiencia de A1AT y aproximadamente 116 millones son portadores de mutaciones. [21]
La A1AD es una de las enfermedades genéticas más comunes en todo el mundo y la segunda enfermedad metabólica más común que afecta al hígado. [22]
A1AD fue descubierto en 1963 por Carl-Bertil Laurell en la Universidad de Lund en Suecia. [23] Laurell, junto con un médico residente, Sten Eriksson, hicieron el descubrimiento después de notar la ausencia de la banda α 1 en la electroforesis de proteínas en cinco de 1500 muestras; Se descubrió que tres de los cinco pacientes habían desarrollado enfisema a una edad temprana. [ cita necesaria ]
El vínculo con la enfermedad hepática se estableció seis años después, cuando Harvey Sharp et al. describieron A1AD en el contexto de la enfermedad hepática. [24]
Se están estudiando formas recombinantes e inhaladas de tratamiento con A1AT. [25]
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