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receptor de LDL

El receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LDL-R ) es una proteína mosaico de 839 aminoácidos (después de la eliminación del péptido señal de 21 aminoácidos ) [5] que media en la endocitosis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) ricas en colesterol . Es un receptor de la superficie celular que reconoce la apolipoproteína B100 (ApoB100), que está incrustada en la capa externa de fosfolípidos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), sus remanentes, es decir, las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y las partículas de LDL. El receptor también reconoce la apolipoproteína E (ApoE), que se encuentra en los restos de quilomicrones y en la IDL. En los seres humanos, la proteína receptora de LDL está codificada por el gen LDLR en el cromosoma 19 . [6] [7] [8] Pertenece a la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad . [9] Se expresa de manera más significativa en las células epiteliales bronquiales y en la glándula suprarrenal y el tejido de la corteza . [10]

Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1985 por su identificación del LDL-R [11] y su relación con el metabolismo del colesterol y la hipercolesterolemia familiar . [12] La alteración del LDL-R puede provocar un aumento del colesterol LDL y aumentar el riesgo de enfermedades relacionadas. Los individuos con mutaciones disruptivas (definidas como sin sentido , sitio de empalme o cambio de marco indel ) en LDLR tienen un colesterol LDL promedio de 279 mg/dL , en comparación con 135 mg/dL para individuos sin mutaciones disruptivas ni perjudiciales. Las mutaciones disruptivas fueron 13 veces más comunes en personas con infarto de miocardio o enfermedad de las arterias coronarias de aparición temprana que en personas sin ninguna de las enfermedades. [13]

Estructura

Gene

El gen LDLR reside en el cromosoma 19 en la banda 19p13.2 y está dividido en 18 exones . [8] El exón 1 contiene una secuencia señal que localiza el receptor en el retículo endoplásmico para su transporte a la superficie celular. Más allá de esto, los exones 2-6 codifican la región de unión al ligando; 7-14 codifican el dominio del factor de crecimiento epidérmico (EGF); 15 codifica la región rica en oligosacáridos; 16 (y algunos de 17) codifican la región que atraviesa la membrana; y 18 (con el resto de 17) codifican el dominio citosólico.

Este gen produce 6 isoformas mediante empalme alternativo. [14]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia LDLR y está formada por varios dominios funcionalmente distintos , incluidos 3 dominios similares a EGF, 7 dominios de LDL-R clase A y 6 repeticiones de LDL-R clase B. [14]

El dominio N-terminal del receptor de LDL, que es responsable de la unión del ligando, se compone de siete repeticiones de secuencia (~50 % idénticas). Cada repetición, denominada repetición de clase A o LDL-A , contiene aproximadamente 40 aminoácidos, incluidos 6 residuos de cisteína que forman enlaces disulfuro dentro de la repetición. Además, cada repetición tiene residuos ácidos altamente conservados que utiliza para coordinar un único ion calcio en una red octaédrica. Tanto los enlaces disulfuro como la coordinación del calcio son necesarios para la integridad estructural del dominio durante los repetidos viajes del receptor al interior altamente ácido del endosoma . Se desconoce el mecanismo exacto de interacción entre las repeticiones de clase A y el ligando (LDL), pero se cree que las repeticiones actúan como "agarradores" para retener la LDL. La unión de ApoB requiere repeticiones 2-7, mientras que la unión de ApoE requiere solo la repetición 5 (se cree que es la repetición ancestral).

Junto al dominio de unión al ligando hay un dominio de homología del precursor de EGF (dominio EGFP). Esto muestra aproximadamente un 30% de homología con el gen precursor de EGF. Hay tres repeticiones de "factores de crecimiento"; A, B y C. A y B están estrechamente vinculados mientras que C está separado por la región de repetición YWTD , que adopta una conformación de hélice beta ( dominio LDL-R clase B ). Se cree que esta región es responsable del cambio conformacional dependiente del pH que hace que la LDL unida se libere en el endosoma .

Un tercer dominio de la proteína es rico en oligosacáridos unidos a O pero parece mostrar poca función. Los experimentos de eliminación han confirmado que no se produce una pérdida significativa de actividad sin este dominio. Se ha especulado que el dominio puede haber actuado ancestralmente como un espaciador para empujar al receptor más allá de la matriz extracelular .

El único dominio transmembrana de 22 (en su mayoría) residuos no polares cruza la membrana plasmática en una única hélice alfa .

El dominio C-terminal citosólico contiene aproximadamente 50 aminoácidos, incluida una secuencia señal importante para localizar los receptores en fosas recubiertas de clatrina y para desencadenar la endocitosis mediada por receptores después de la unión. Se han encontrado porciones de la secuencia citosólica en otros receptores de lipoproteínas , así como en parientes de receptores más distantes. [15] [16] [17]

Mutaciones

Se sabe que las mutaciones con pérdida de función en el gen que codifica el receptor de LDL causan hipercolesterolemia familiar.

Hay cinco clases amplias de mutación del receptor de LDL:

Las mutaciones de ganancia de función disminuyen los niveles de LDL y son objeto de investigación para desarrollar una terapia génica para tratar la hipercolesterolemia refractaria. [19]

Función

El receptor de LDL media la endocitosis de las LDL ricas en colesterol y, por tanto, mantiene el nivel plasmático de LDL. [20] Esto ocurre en todas las células nucleadas, pero principalmente en el hígado , que elimina ~70% del LDL de la circulación. Los receptores de LDL se agrupan en fosas recubiertas de clatrina , y las fosas recubiertas se desprenden de la superficie para formar vesículas endocíticas recubiertas que transportan LDL al interior de la célula. [21] Después de la internalización , los receptores se disocian de sus ligandos cuando se exponen a un pH más bajo en los endosomas . Después de la disociación, el receptor se pliega sobre sí mismo para obtener una conformación cerrada y se recicla a la superficie celular. [22] El rápido reciclaje de los receptores de LDL proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de colesterol a las células. [23] [24] También se informó que, por asociación con lipoproteínas en la sangre, virus como el virus de la hepatitis C , los virus Flaviviridae y el virus de la diarrea viral bovina podrían ingresar a las células indirectamente a través de la endocitosis mediada por LDLR. [25] El LDLR ha sido identificado como el principal modo de entrada del virus de la estomatitis vesicular en ratones y humanos. [26] Además, la modulación de LDLR se asocia con disfunción linfática temprana relacionada con la aterosclerosis. [27] La ​​síntesis de receptores en la célula está regulada por el nivel de colesterol intracelular libre; si es excesivo para las necesidades de la célula, se inhibirá la transcripción del gen receptor. [28] Los receptores de LDL son traducidos por ribosomas en el retículo endoplásmico y son modificados por el aparato de Golgi antes de viajar en vesículas a la superficie celular.

Significación clínica

En los seres humanos, el LDL está directamente implicado en el desarrollo de la aterosclerosis , que es el proceso responsable de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares , debido a la acumulación de colesterol LDL en la sangre [ cita requerida ] . El hipertiroidismo puede estar asociado con hipocolesterolemia a través de la regulación positiva del receptor de LDL y el hipotiroidismo a la inversa. Un gran número de estudios han descrito la relevancia de los receptores de LDL en la fisiopatología de la aterosclerosis, el síndrome metabólico y la esteatohepatitis. [29] [30] Anteriormente, se había demostrado que mutaciones raras en los genes LDL contribuyen al riesgo de infarto de miocardio en familias individuales, mientras que variantes comunes en más de 45 loci se han asociado con el riesgo de infarto de miocardio en la población. En comparación con los no portadores, los portadores de la mutación LDLR tenían un colesterol LDL plasmático más alto, mientras que los portadores de la mutación APOA5 tenían triglicéridos plasmáticos más altos. [31] Evidencia reciente ha relacionado el riesgo de IM con mutaciones en la secuencia codificante de dos genes funcionalmente relacionados con APOA5, a saber, la lipoproteína lipasa y la apolipoproteína C-III. [32] [33] Combinadas, estas observaciones sugieren que, además del colesterol LDL, el metabolismo desordenado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos contribuye al riesgo de IM. En general, el LDLR tiene una alta relevancia clínica en los lípidos sanguíneos. [34] [35]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de locus múltiples basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen LDLR, identificó individuos con mayor riesgo de sufrir eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [36]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos