stringtranslate.com

Receptor de LDL

El receptor de lipoproteína de baja densidad ( LDL-R ) es una proteína mosaico de 839 aminoácidos (después de la eliminación del péptido señal de 21 aminoácidos ) [5] que media la endocitosis de la lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol . Es un receptor de superficie celular que reconoce la apolipoproteína B100 (ApoB100), que está incrustada en la capa externa de fosfolípidos de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), sus remanentes, es decir, lipoproteína de densidad intermedia (IDL), y partículas LDL. El receptor también reconoce la apolipoproteína E (ApoE) que se encuentra en los remanentes de quilomicrones y IDL. En humanos, la proteína del receptor LDL está codificada por el gen LDLR en el cromosoma 19. [ 6] [7] [8] Pertenece a la familia de genes del receptor de lipoproteína de baja densidad . [9] Se expresa de forma más significativa en las células epiteliales bronquiales y en el tejido de la glándula suprarrenal y la corteza . [10]

Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1985 por su identificación del LDL-R [11] y su relación con el metabolismo del colesterol y la hipercolesterolemia familiar . [12] La alteración del LDL-R puede conducir a un colesterol LDL más alto, así como a un aumento del riesgo de enfermedades relacionadas. Los individuos con mutaciones disruptivas (definidas como sin sentido , sitio de empalme o desplazamiento del marco de lectura de indel ) en el LDLR tienen un colesterol LDL promedio de 279 mg/dl , en comparación con los 135 mg/dl de los individuos sin mutaciones disruptivas ni deletéreas. Las mutaciones disruptivas fueron 13 veces más comunes en individuos con infarto de miocardio de inicio temprano o enfermedad de la arteria coronaria que en individuos sin ninguna de las enfermedades. [13]

Estructura

Gene

El gen LDLR reside en el cromosoma 19 en la banda 19p13.2 y se divide en 18 exones . [8] El exón 1 contiene una secuencia señal que localiza el receptor en el retículo endoplasmático para su transporte a la superficie celular. Más allá de esto, los exones 2-6 codifican la región de unión del ligando; 7-14 codifican el dominio del factor de crecimiento epidérmico (EGF); 15 codifica la región rica en oligosacáridos; 16 (y algunos de los 17) codifican la región que atraviesa la membrana; y 18 (con el resto de los 17) codifican el dominio citosólico.

Este gen produce 6 isoformas a través del empalme alternativo. [14]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia LDLR y está formada por varios dominios funcionalmente distintos , incluidos 3 dominios similares a EGF, 7 dominios de clase A de LDL-R y 6 repeticiones de clase B de LDL-R. [14]

El dominio N-terminal del receptor de LDL, que es responsable de la unión del ligando, está compuesto por siete repeticiones de secuencias (~50% idénticas). Cada repetición, denominada repetición de clase A o LDL-A , contiene aproximadamente 40 aminoácidos, incluidos 6 residuos de cisteína que forman enlaces disulfuro dentro de la repetición. Además, cada repetición tiene residuos ácidos altamente conservados que utiliza para coordinar un solo ion de calcio en una red octaédrica. Tanto los enlaces disulfuro como la coordinación del calcio son necesarios para la integridad estructural del dominio durante los viajes repetidos del receptor al interior altamente ácido del endosoma . Se desconoce el mecanismo exacto de interacción entre las repeticiones de clase A y el ligando (LDL), pero se cree que las repeticiones actúan como "agarradores" para retener la LDL. La unión de ApoB requiere las repeticiones 2-7, mientras que la unión de ApoE requiere solo la repetición 5 (se cree que es la repetición ancestral).

Junto al dominio de unión del ligando se encuentra un dominio de homología del precursor del EGF (dominio EGFP). Este dominio muestra aproximadamente un 30% de homología con el gen precursor del EGF. Hay tres repeticiones del "factor de crecimiento": A, B y C. A y B están estrechamente unidas, mientras que C está separada por la región de repetición YWTD , que adopta una conformación de hélice beta ( dominio de clase B del LDL-R ). Se cree que esta región es responsable del cambio conformacional dependiente del pH que hace que la LDL unida se libere en el endosoma .

Un tercer dominio de la proteína es rico en oligosacáridos unidos a O , pero parece mostrar poca función. Los experimentos de eliminación han confirmado que no se produce una pérdida significativa de actividad sin este dominio. Se ha especulado que el dominio puede haber actuado ancestralmente como un espaciador para empujar al receptor más allá de la matriz extracelular .

El dominio transmembrana único de 22 residuos (en su mayoría) no polares cruza la membrana plasmática en una única hélice alfa .

El dominio C-terminal citosólico contiene aproximadamente 50 aminoácidos, incluida una secuencia señal importante para localizar los receptores en fosas recubiertas de clatrina y para desencadenar la endocitosis mediada por el receptor después de la unión. Se han encontrado partes de la secuencia citosólica en otros receptores de lipoproteínas , así como en receptores emparentados más distantes. [15] [16] [17]

Mutaciones

Se sabe que las mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica el receptor de LDL causan hipercolesterolemia familiar.

Existen cinco grandes clases de mutación del receptor LDL:

Las mutaciones de ganancia de función disminuyen los niveles de LDL y son un objetivo de investigación para desarrollar una terapia genética para tratar la hipercolesterolemia refractaria. [19]

Función

El receptor de LDL media la endocitosis de LDL rica en colesterol y, por lo tanto, mantiene el nivel plasmático de LDL. [20] Esto ocurre en todas las células nucleadas, pero principalmente en el hígado , que elimina ~70% de LDL de la circulación. Los receptores de LDL se agrupan en fosas recubiertas de clatrina , y las fosas recubiertas se desprenden de la superficie para formar vesículas endocíticas recubiertas que transportan LDL a la célula. [21] Después de la internalización , los receptores se disocian de sus ligandos cuando se exponen a un pH más bajo en los endosomas . Después de la disociación, el receptor se pliega sobre sí mismo para obtener una conformación cerrada y se recicla a la superficie celular. [22] El reciclaje rápido de los receptores de LDL proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de colesterol a las células. [23] [24] También se informó que por asociación con lipoproteínas en la sangre, virus como el virus de la hepatitis C , los virus Flaviviridae y el virus de la diarrea viral bovina podrían ingresar a las células indirectamente a través de la endocitosis mediada por LDLR. [25] Se ha identificado a LDLR como el modo principal de entrada para el virus de la estomatitis vesicular en ratones y humanos. [26] Además, la modulación de LDLR está asociada con la disfunción linfática temprana relacionada con la aterosclerosis. [27] La ​​síntesis de receptores en la célula está regulada por el nivel de colesterol intracelular libre; si es en exceso para las necesidades de la célula, se inhibirá la transcripción del gen del receptor. [28] Los receptores de LDL son traducidos por ribosomas en el retículo endoplásmico y son modificados por el aparato de Golgi antes de viajar en vesículas a la superficie celular.

Importancia clínica

En los seres humanos, la LDL está directamente implicada en el desarrollo de la aterosclerosis , que es el proceso responsable de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares , debido a la acumulación de colesterol LDL en la sangre [ cita requerida ] . El hipertiroidismo puede estar asociado con un colesterol reducido a través de la regulación positiva del receptor de LDL, y el hipotiroidismo con lo contrario. Una gran cantidad de estudios han descrito la relevancia de los receptores de LDL en la fisiopatología de la aterosclerosis, el síndrome metabólico y la esteatohepatitis. [29] [30] Anteriormente, se ha demostrado que las mutaciones raras en los genes LDL contribuyen al riesgo de infarto de miocardio en familias individuales, mientras que las variantes comunes en más de 45 loci se han asociado con el riesgo de infarto de miocardio en la población. En comparación con los no portadores, los portadores de la mutación LDLR tenían colesterol LDL plasmático más alto, mientras que los portadores de la mutación APOA5 tenían triglicéridos plasmáticos más altos. [31] Evidencias recientes han vinculado el riesgo de infarto de miocardio con mutaciones en la secuencia codificante de dos genes funcionalmente relacionados con APOA5, a saber, la lipoproteína lipasa y la apolipoproteína C-III. [32] [33] En conjunto, estas observaciones sugieren que, además del colesterol LDL, el metabolismo desordenado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos contribuye al riesgo de infarto de miocardio. En general, el colesterol LDL tiene una alta relevancia clínica en los lípidos sanguíneos. [34] [35]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen LDLR, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [36]

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa interactivo de la ruta se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000130164 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032193 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Südhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW (mayo de 1985). "El gen del receptor de LDL: un mosaico de exones compartidos con diferentes proteínas". Science . 228 (4701): 815–22. Bibcode :1985Sci...228..815S. doi :10.1126/science.2988123. PMC 4450672 . PMID  2988123. 
  6. ^ Francke U, Brown MS, Goldstein JL (mayo de 1984). "Asignación del gen humano para el receptor de lipoproteína de baja densidad al cromosoma 19: sintenia de un receptor, un ligando y una enfermedad genética". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (9): 2826–30. Bibcode :1984PNAS...81.2826F. doi : 10.1073/pnas.81.9.2826 . PMC 345163 . PMID  6326146. 
  7. ^ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (diciembre de 1985). "Human genes involved in cholesterol metabolic: chromosomal mapping of the loci for the low-density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes" (Genes humanos implicados en el metabolismo del colesterol: mapeo cromosómico de los loci del receptor de lipoproteína de baja densidad y de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa con sondas de ADNc). Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (24): 8567–71. Bibcode :1985PNAS...82.8567L. doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC 390958. PMID  3866240 . 
  8. ^ ab "Receptor de lipoproteína de baja densidad LDLR [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 10 de octubre de 2016 .
  9. ^ Nykjaer A, Willnow TE (junio de 2002). "La familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad: ¿una navaja suiza celular?". Tendencias en biología celular . 12 (6): 273–80. doi :10.1016/S0962-8924(02)02282-1. PMID  12074887.
  10. ^ "BioGPS - su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 10 de octubre de 2016 .
  11. ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1985" (Nota de prensa). Real Academia Sueca de Ciencias. 1985. Consultado el 1 de julio de 2010 .
  12. ^ Brown MS, Goldstein JL (noviembre de 1984). "Cómo influyen los receptores de LDL en el colesterol y la aterosclerosis". Scientific American . 251 (5): 58–66. Bibcode :1984SciAm.251c..52K. doi :10.1038/scientificamerican0984-52. PMID  6390676.
  13. ^ Do R, Stitziel NO, Won HH, Jørgensen AB, Duga S, Angelica Merlini P, et al. (febrero de 2015). "La secuenciación del exoma identifica alelos raros de LDLR y APOA5 que confieren riesgo de infarto de miocardio". Naturaleza . 518 (7537): 102–6. Bibcode :2015Natur.518..102.. doi :10.1038/nature13917. PMC 4319990 . PMID  25487149. 
  14. ^ ab "LDLR - Precursor del receptor de lipoproteína de baja densidad - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína LDLR". www.uniprot.org . Consultado el 10 de octubre de 2016 .
  15. ^ Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, et al. (noviembre de 1984). "El receptor LDL humano: una proteína rica en cisteína con múltiples secuencias Alu en su ARNm". Cell . 39 (1): 27–38. doi :10.1016/0092-8674(84)90188-0. PMID  6091915. S2CID  25822170.
  16. ^ Brown MS, Herz J, Goldstein JL (agosto de 1997). "Estructura del receptor de LDL. Jaulas de calcio, baños ácidos y receptores de reciclaje". Nature . 388 (6643): 629–30. Bibcode :1997Natur.388..629B. doi : 10.1038/41672 . PMID  9262394. S2CID  33590160.
  17. ^ Gent J, Braakman I (octubre de 2004). "Estructura y plegamiento del receptor de lipoproteína de baja densidad". Ciencias de la vida celular y molecular . 61 (19–20): 2461–70. doi :10.1007/s00018-004-4090-3. PMID  15526154. S2CID  21235282.
  18. ^ "Receptor de lipoproteína de baja densidad". LOVD v.1.1.0 - Base de datos de variación abierta de Leiden . Archivado desde el original el 28 de enero de 2016. Consultado el 17 de octubre de 2013 .
  19. ^ Srivastava RA (diciembre de 2023). "Nuevas oportunidades en el manejo y tratamiento de la hipercolesterolemia refractaria mediante edición genómica/base mediada por CRISPR in vivo". Nutrición, metabolismo y enfermedades cardiovasculares . 33 (12): 2317–2325. doi :10.1016/j.numecd.2023.08.010. PMID  37805309.
  20. ^ Leren TP (noviembre de 2014). "Clasificación de un receptor de LDL con PCSK9 ligado a la degradación intracelular". Ateroesclerosis . 237 (1): 76–81. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2014.08.038. PMID  25222343.
  21. ^ Goldstein JL, Brown MS (abril de 2009). "El receptor de LDL". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 29 (4): 431–8. doi :10.1161/ATVBAHA.108.179564. PMC 2740366. PMID  19299327 . 
  22. ^ Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, et al. (diciembre de 2002). "Estructura del dominio extracelular del receptor de LDL a pH endosómico". Science . 298 (5602): 2353–8. Bibcode :2002Sci...298.2353R. doi : 10.1126/science.1078124 . PMID  12459547. S2CID  17712211.
  23. ^ Basu SK, Goldstein JL, Anderson RG, Brown MS (mayo de 1981). "La monensina interrumpe el reciclaje de los receptores de lipoproteínas de baja densidad en fibroblastos humanos". Cell . 24 (2): 493–502. doi :10.1016/0092-8674(81)90340-8. PMID  6263497. S2CID  29553611.
  24. ^ Brown MS, Anderson RG, Goldstein JL (marzo de 1983). "Receptores de reciclaje: el itinerario de ida y vuelta de las proteínas de membrana migrantes". Cell . 32 (3): 663–7. doi :10.1016/0092-8674(83)90052-1. PMID  6299572. S2CID  34919831.
  25. ^ Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX (octubre de 1999). "El virus de la hepatitis C y otros virus flaviviridae ingresan a las células a través del receptor de lipoproteína de baja densidad". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (22): 12766–71. Bibcode :1999PNAS...9612766A. doi : 10.1073/pnas.96.22.12766 . PMC 23090 . PMID  10535997. 
  26. ^ Finkelshtein D, Werman A, Novick D, Barak S, Rubinstein M (abril de 2013). "El receptor de LDL y los miembros de su familia actúan como receptores celulares del virus de la estomatitis vesicular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (18): 7306–11. Bibcode :2013PNAS..110.7306F. doi : 10.1073/pnas.1214441110 . PMC 3645523 . PMID  23589850. 
  27. ^ Milasan A, Dallaire F, Mayer G, Martel C (1 de enero de 2016). "Efectos de la modulación del receptor LDL en la función linfática". Scientific Reports . 6 : 27862. Bibcode :2016NatSR...627862M. doi :10.1038/srep27862. PMC 4899717 . PMID  27279328. 
  28. ^ Smith JR, Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (febrero de 1990). "Identificación de nucleótidos responsables de la actividad potenciadora del elemento regulador de esteroles en el gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad". The Journal of Biological Chemistry . 265 (4): 2306–10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39976-4 . PMID  2298751. S2CID  26062629.
  29. ^ Hsieh J, Koseki M, Molusky MM, Yakushiji E, Ichi I, Westerterp M, et al. (julio de 2016). "La deficiencia de TTC39B estabiliza el receptor LXR, reduciendo tanto la aterosclerosis como la esteatohepatitis". Nature . 535 (7611): 303–7. Bibcode :2016Natur.535..303H. doi :10.1038/nature18628. PMC 4947007 . PMID  27383786. 
  30. ^ Walter K, Min JL, Huang J, Crooks L, Memari Y, McCarthy S, et al. (octubre de 2015). "El proyecto UK10K identifica variantes raras en la salud y la enfermedad". Nature . 526 (7571): 82–90. Bibcode :2015Natur.526...82T. doi :10.1038/nature14962. PMC 4773891 . PMID  26367797. 
  31. ^ Rose-Hellekant TA, Schroeder MD, Brockman JL, Zhdankin O, Bolstad R, Chen KS, et al. (agosto de 2007). "La tumorigénesis mamaria con receptores de estrógeno positivos en ratones transgénicos TGFalpha progresa con la pérdida del receptor de progesterona". Oncogene . 26 (36): 5238–46. doi :10.1038/sj.onc.1210340. PMC 2587149 . PMID  17334393. 
  32. ^ Crosby J, Peloso GM, Auer PL, Crosslin DR, Stitziel NO, Lange LA, et al. (julio de 2014). "Mutaciones con pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria". The New England Journal of Medicine . 371 (1): 22–31. doi :10.1056/NEJMoa1307095. PMC 4180269 . PMID  24941081. 
  33. ^ Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A (julio de 2014). "Mutaciones con pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica". The New England Journal of Medicine . 371 (1): 32–41. doi : 10.1056/NEJMoa1308027 . PMID  24941082. S2CID  26995834.
  34. ^ Shuldiner AR, Pollin TI (agosto de 2010). "Genómica: variaciones en los lípidos sanguíneos". Nature . 466 (7307): 703–4. Bibcode :2010Natur.466..703S. doi : 10.1038/466703a . PMID  20686562. S2CID  205057802.
  35. ^ Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M, et al. (agosto de 2010). "Relevancia biológica, clínica y poblacional de 95 loci para lípidos en sangre". Nature . 466 (7307): 707–13. Bibcode :2010Natur.466..707T. doi :10.1038/nature09270. PMC 3039276 . PMID  20686565. 
  36. ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, et al. (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad cardíaca coronaria y beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria". Lancet . 385 (9984): 2264–71. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 

Lectura adicional

Enlaces externos