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Vitronectina

La vitronectina ( VTN o VN ) es una glicoproteína de la familia de las hemopexinas que se sintetiza y excreta en el hígado y se encuentra abundantemente en el suero, la matriz extracelular y el hueso . [5] En humanos está codificado por el gen VTN . [6] [7]

La vitronectina se une a la integrina alfa-V beta-3 y, por lo tanto, promueve la adhesión y propagación celular . También inhibe el efecto dañino de la membrana de la vía citolítica terminal del complemento y se une a varias serpinas (inhibidores de la serina proteasa). Es una proteína secretada y existe en forma de cadena única o en forma de dos cadenas recortadas unidas por un enlace disulfuro. [6] Se ha especulado que la vitronectina está implicada en la hemostasia [8] y en la malignidad de los tumores . [9] [10]

Estructura

La vitronectina es una glicoproteína de 54 kDa, que consta de 478 residuos de aminoácidos . Aproximadamente un tercio de la masa molecular de la proteína está compuesta de carbohidratos . En ocasiones, la proteína se escinde después de la arginina 379, para producir vitronectina de dos cadenas, donde las dos partes están unidas por un enlace disulfuro . Aún no se ha determinado experimentalmente ninguna estructura de alta resolución, excepto el dominio N-terminal.

La proteína consta de tres dominios :

Se han informado varias estructuras para el dominio Somatomedina B. Inicialmente, la proteína se cristalizó en un complejo con uno de sus socios de unión fisiológicos: el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y se resolvió la estructura de este complejo. [11] Posteriormente, dos grupos informaron estructuras de RMN del dominio. [12] [13]

El dominio de somatomedina B es un nudo disulfuro muy unido, con 4 enlaces disulfuro dentro de 35 residuos. Se han informado diferentes configuraciones de disulfuro para este dominio [14] [15] [16] pero esta ambigüedad ha sido resuelta por la estructura cristalina. [dieciséis]

Se han construido modelos de homología para los dominios central y C-terminal. [dieciséis]

Función

El dominio somatomedina B de vitronectina se une al inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y lo estabiliza. [11] Así, la vitronectina sirve para regular la proteólisis iniciada por la activación del plasminógeno . Además, la vitronectina es un componente de las plaquetas y, por tanto, participa en la hemostasia. La vitronectina contiene una secuencia RGD (45-47), que es un sitio de unión para las integrinas unidas a la membrana , por ejemplo, el receptor de vitronectina , que sirve para anclar las células a la matriz extracelular. El dominio de somatomedina B interactúa con el receptor de uroquinasa y esta interacción se ha implicado en la migración celular y la transducción de señales. Se ha demostrado que los niveles plasmáticos elevados tanto de PAI-1 como del receptor de uroquinasa se correlacionan con un pronóstico negativo para los pacientes con cáncer. La adhesión y migración celular están directamente involucradas en la metástasis del cáncer , lo que proporciona una probable explicación mecanicista para esta observación.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000109072 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000017344 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Boron, Walter F. y Boulpaep, Emile L. "Fisiología médica". Saunders, 2012, p.1097.
  6. ^ ab "Entrez Gene: M Vitronectina".
  7. ^ Jenne D, Stanley KK (octubre de 1987). "Secuencia de nucleótidos y organización del gen de la proteína S humana: motivos peptídicos repetidos en la familia" pexina "y un modelo para su evolución". Bioquímica . 26 (21): 6735–42. doi :10.1021/bi00395a024. PMID  2447940.
  8. ^ Preissner KT, Seiffert D (enero de 1998). "Papel de la vitronectina y sus receptores en la hemostasia y remodelación vascular". Investigación de trombosis . 89 (1): 1–21. doi :10.1016/S0049-3848(97)00298-3. PMID  9610756.
  9. ^ Felding-Habermann B, Cheresh DA (octubre de 1993). "Vitronectina y sus receptores". Opinión actual en biología celular . 5 (5): 864–8. doi :10.1016/0955-0674(93)90036-P. PMID  7694604.
  10. ^ Herida, Elaine M.; Chan, Rey; Serrat, María Ana Duhagón; Thomas, Suneetha B.; Veenstra, Timothy D.; Farrar, William L. (2009). "Identificación de vitronectina como inductor extrínseco de diferenciación de células madre cancerosas y formación de tumores". Células madre . 28 (3): 390–8. doi :10.1002/stem.271. PMC 3448441 . PMID  19998373. 
  11. ^ ab Zhou A, Huntington JA, Pannu NS, Carrell RW, Read RJ (julio de 2003). "Cómo la vitronectina se une a PAI-1 para modular la fibrinólisis y la migración celular". Biología estructural de la naturaleza . 10 (7): 541–4. doi :10.1038/nsb943. PMID  12808446. S2CID  26086796.
  12. ^ Kamikubo Y, De Guzman R, Kroon G, Curriden S, Neels JG, Churchill MJ, Dawson P, Ołdziej S, Jagielska A, Scheraga HA, Loskutoff DJ, Dyson HJ (junio de 2004). "Disposiciones de enlaces disulfuro en formas activas del dominio de somatomedina B de la vitronectina humana". Bioquímica . 43 (21): 6519–34. doi :10.1021/bi049647c. PMID  15157085.
  13. ^ Mayasundari A, Whittemore NA, Serpersu EH, Peterson CB (julio de 2004). "La estructura de la solución del dominio N-terminal de la vitronectina humana: sitios proximales que regulan la fibrinólisis y la migración celular". La Revista de Química Biológica . 279 (28): 29359–66. doi : 10.1074/jbc.M401279200 . PMID  15123712.
  14. ^ Kamikubo Y, Okumura Y, Loskutoff DJ (julio de 2002). "Identificación de los enlaces disulfuro en el dominio de somatomedina B recombinante de la vitronectina humana". La Revista de Química Biológica . 277 (30): 27109–19. doi : 10.1074/jbc.M200354200 . PMID  12019263.
  15. ^ Horn NA, Hurst GB, Mayasundari A, Whittemore NA, Serpersu EH, Peterson CB (agosto de 2004). "Asignación de los cuatro disulfuros en el dominio N-terminal de somatomedina B de vitronectina nativa aislada de plasma humano". La Revista de Química Biológica . 279 (34): 35867–78. doi : 10.1074/jbc.M405716200 . PMID  15173163.
  16. ^ abc Xu D, Baburaj K, Peterson CB, Xu Y (agosto de 2001). "Modelo para la estructura tridimensional de vitronectina: predicciones para la proteína multidominio a partir de enhebrado y acoplamiento". Proteínas . 44 (3): 312–20. doi :10.1002/prot.1096. PMID  11455604. S2CID  24765480.

Otras lecturas

enlaces externos