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Receptor de uroquinasa

El receptor de uroquinasa , también conocido como receptor de superficie activador del plasminógeno de uroquinasa (uPAR) o CD87 ( C lustre of D ifferenceation 87 ), es una proteína codificada en humanos por el gen PLAUR . Es una glicoproteína multidominio unida a la membrana celular con un ancla de glicosilfosfotidilinositol (GPI). uPAR se identificó originalmente como un sitio de unión saturable para la uroquinasa (también conocida como uPA) en la superficie celular.

Características moleculares

uPAR consta de tres dominios LU en tándem , que son dominios proteicos de la familia de proteínas de tres dedos . [5] La estructura de uPAR se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X en complejo con un antagonista peptídico [6] y con su ligando nativo, la uroquinasa. [7] Los tres dominios de tres dedos son necesarios para la unión de alta afinidad del ligando primario, la uroquinasa . Además, uPAR también interactúa con varias otras proteínas, incluida la vitronectina , la proteína asociada a uPAR ( uPARAP ) y la familia de proteínas de membrana de las integrinas .

Ha sido posible expresar uPAR de forma recombinante en células CHO y células S2 de Drosophila melanogaster . 4 de 5 de los posibles sitios de glicosilación se utilizan in vivo dando a la proteína un peso molecular de 50 a 60 kDA.

Importancia fisiológica

uPAR es parte del sistema de activación del plasminógeno , que en el cuerpo sano participa en eventos de reorganización de los tejidos, como la involución de la glándula mamaria y la cicatrización de heridas . Para poder reorganizar el tejido, el tejido viejo debe poder degradarse. Un mecanismo importante en esta degradación es la cascada de proteólisis iniciada por el sistema de activación del plasminógeno. uPAR se une a la uroquinasa y, por tanto, restringe la activación del plasminógeno a la vecindad inmediata de la membrana celular. Cuando la uroquinasa se une al receptor, se produce una escisión entre el anclaje GPI y el uPAR, liberando una forma soluble de la proteína conocida como suPAR . [8] [9]

Significación clínica

Se ha descubierto que el receptor activador del plasminógeno uroquinasa soluble (suPAR) es un biomarcador de inflamación . [10] El suPAR elevado se observa en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica , el asma , la insuficiencia hepática , la insuficiencia cardíaca , las enfermedades cardiovasculares y la artritis reumatoide . [10] Los fumadores tienen un suPAR significativamente mayor en comparación con los no fumadores. [10]

Se ha descubierto que los receptores de uroquinasa se expresan altamente en las células senescentes , lo que llevó a los investigadores a utilizar células T receptoras de antígenos quiméricos para eliminar las células senescentes en ratones. [11] [12]

Se ha descubierto que los componentes del sistema de activación del plasminógeno están altamente expresados ​​en muchos tumores malignos , lo que indica que los tumores pueden secuestrar el sistema y utilizarlo en metástasis . Por tanto, se han buscado inhibidores de los diversos componentes del sistema de activación del plasminógeno como posibles fármacos anticancerígenos. [13]

uPAR ha estado involucrado en varios otros procesos no proteolíticos relacionados con el cáncer, como la migración celular , la regulación del ciclo celular y la adhesión celular.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de uroquinasa interactúa con LRP1 . [14]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000011422 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000046223 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Kessler, Pascal; Marchot, Pascale; Silva, Marcela; Servant, Denis (agosto de 2017). "El pliegue de la toxina de tres dedos: un andamio estructural multifuncional capaz de modular funciones colinérgicas". Revista de neuroquímica . 142 : 7–18. doi : 10.1111/jnc.13975 . PMID  28326549.
  6. ^ Llinas P, Le Du MH, Gårdsvoll H, Danø K, Ploug M, Gilquin B, Stura EA, Ménez A (mayo de 2005). "Estructura cristalina del receptor activador del plasminógeno uroquinasa humana unido a un péptido antagonista". La Revista EMBO . 24 (9): 1655–63. doi :10.1038/sj.emboj.7600635. PMC 1142576 . PMID  15861141. 
  7. ^ Huai Q, Mazar AP, Kuo A, Parry GC, Shaw DE, Callahan J, Li Y, Yuan C, Bian C, Chen L, Furie B, Furie BC, Cines DB, Huang M (febrero de 2006). "Estructura del activador del plasminógeno uroquinasa humana en complejo con su receptor". Ciencia . 311 (5761): 656–9. Código Bib : 2006 Ciencia... 311..656H. doi : 10.1126/ciencia.1121143. PMID  16456079. S2CID  39521660.
  8. ^ Puertas Viro. "¿Qué es suPAR?". suPARnostic® de ViroGates . Consultado el 27 de septiembre de 2021 .
  9. ^ Thunø M, Macho B, Eugen-Olsen J (2009). "suPAR: la bola de cristal molecular". Marcadores de enfermedades . 27 (3): 157–72. doi : 10.1155/2009/504294 . PMC 3835059 . PMID  19893210. 
  10. ^ abc Desmedt S, Desmedt V, Delanghe JR, Speeckaert R, Speeckaert MM (2017). "El papel intrigante del receptor de uroquinasa soluble en enfermedades inflamatorias". Revisiones críticas en ciencias de laboratorio clínico . 54 (2): 117-133. doi :10.1080/10408363.2016.1269310. PMID  28084848. S2CID  32624995.
  11. ^ Wagner V, Gil J (2020). "Células T diseñadas para apuntar a la senescencia". Naturaleza . 583 (7814): 37–38. Código Bib :2020Natur.583...37W. doi : 10.1038/d41586-020-01759-x . hdl : 10044/1/80980 . PMID  32601490.
  12. ^ Amor C, Feucht J, Lowe SW (2020). "Las células T CAR senolíticas revierten las patologías asociadas a la senescencia". Naturaleza . 583 (7814): 127-132. doi :10.1038/s41586-020-2403-9. PMC 7583560 . PMID  32555459. 
  13. ^ Josip Madunić (2018). "El sistema activador del plasminógeno uroquinasa en cánceres humanos: una descripción general de su papel pronóstico y predictivo". Trombosis y Hemostasia . 118 (12): 2020-2036. doi : 10.1055/s-0038-1675399 . PMID  30419600.
  14. ^ Czekay RP, Kuemmel TA, Orlando RA, Farquhar MG (mayo de 2001). "La unión directa del receptor de uroquinasa ocupado (uPAR) a la proteína relacionada con el receptor de LDL es necesaria para la endocitosis de uPAR y la regulación de la actividad de la uroquinasa de la superficie celular". Biología molecular de la célula . 12 (5): 1467–79. doi :10.1091/mbc.12.5.1467. PMC 34598 . PMID  11359936. 

Otras lecturas

enlaces externos