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elastasa de neutrófilos

La elastasa de neutrófilos ( EC 3.4.21.37, elastasa de leucocitos , ELANE , ELA2 , elastasa 2 , neutrófilo , elastasa , serina elastasa , subtipo elastasa de leucocitos humanos (HLE) ) es una serina proteinasa de la misma familia que la quimotripsina y tiene una amplia especificidad de sustrato. La elastasa de neutrófilos es secretada por los neutrófilos durante la inflamación y destruye las bacterias y el tejido del huésped. [5] También se localiza en las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), a través de su alta afinidad por el ADN, una propiedad inusual para las serina proteasas. [6]

Al igual que otras serina proteinasas, contiene un sistema de transmisión de carga compuesto por la tríada catalítica de histidina , aspartato y residuos de serina que están dispersos a lo largo de la secuencia primaria del polipéptido pero que se reúnen en la conformación tridimensional de la proteína plegada. El gen que codifica la elastasa de neutrófilos, ELA2, consta de cinco exones . La elastasa de neutrófilos está estrechamente relacionada con otras serina proteasas inmunes citotóxicas, como las granzimas y la catepsina G. Tiene una relación más lejana con el digestivo CELA1 . [6]

La forma neutrófila de la elastasa ( EC 3.4.21.37) tiene 218 aminoácidos de longitud, con dos cadenas de carbohidratos unidas a asparagina (ver glicosilación ). Está presente en los gránulos de azurófilos en el citoplasma de los neutrófilos . Parece haber dos formas de elastasa de neutrófilos, denominadas IIa y IIb.

Gene

En los seres humanos, la elastasa de neutrófilos está codificada por el gen ELANE , que reside en el cromosoma 11. [7]

Función

Las elastasas forman una subfamilia de serina proteasas que hidrolizan muchas proteínas además de la elastina. Los seres humanos tienen seis genes de elastasa que codifican las proteínas estructuralmente similares elastasa 1, 2, 2A, 2B, 3A y 3B. La elastasa de neutrófilos hidroliza proteínas dentro de lisosomas de neutrófilos especializados, llamados gránulos de azurófilos , así como proteínas de la matriz extracelular luego de la liberación de la proteína de los neutrófilos activados. La elastasa de neutrófilos puede desempeñar un papel en enfermedades degenerativas e inflamatorias mediante su proteólisis del colágeno IV y la elastina de la matriz extracelular. Esta proteína degrada la proteína A de la membrana externa (OmpA) de E. coli, así como los factores de virulencia de bacterias como Shigella, Salmonella y Yersinia. [8] Las mutaciones en este gen están asociadas con la neutropenia cíclica (CyN) y la neutropenia congénita grave (SCN). Se han descubierto al menos 95 mutaciones en este gen que causan enfermedades. [9] Este gen está agrupado con otros miembros de la familia de genes de serina proteasa, los genes de azurocidina 1 y proteinasa 3, en el cromosoma 19pter. Los 3 genes se expresan de manera coordinada y sus productos proteicos se empaquetan juntos en gránulos de azurófilos durante la diferenciación de neutrófilos. [10]

Significación clínica

La elastasa de neutrófilos es una enzima proteasa importante que cuando se expresa de manera aberrante puede causar enfisema o cambios enfisematosos. Esto implica la degradación de la estructura pulmonar y el aumento de los espacios aéreos. Las mutaciones del gen ELANE causan neutropenia congénita cíclica y grave , que es una falta de maduración de los neutrófilos. [11] En un estudio de 2019 se confirmó que la eliminación de ELANE no causa neutropenia. [12]

Inhibidores

Para minimizar el daño a los tejidos, existen pocos inhibidores de la elastasa de neutrófilos. Un grupo de inhibidores son las Serpinas (inhibidores de serina proteasa). [13] Se ha demostrado que la elastasa de neutrófilos interactúa con la alfa 2-antiplasmina , que pertenece a la familia de proteínas Serpin. [14] [15]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000197561 GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000277571, ENSG00000197561 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000020125 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Belaaouaj A, Kim KS, Shapiro SD (agosto de 2000). "Degradación de la proteína A de la membrana externa en la muerte de Escherichia coli por elastasa de neutrófilos". Ciencia . 289 (5482): 1185–8. Código Bib : 2000 Ciencia... 289.1185B. doi : 10.1126/ciencia.289.5482.1185. PMID  10947984.
  6. ^ ab Thomas MP, Whangbo J, McCrossan G, Deutsch AJ, Martinod K, Walch M, Lieberman J (junio de 2014). "La unión de la proteasa de leucocitos a los ácidos nucleicos promueve la localización nuclear y la escisión de las proteínas de unión a ácidos nucleicos". J. Inmunol . 192 (11): 5390–7. doi :10.4049/jimmunol.1303296. PMC 4041364 . PMID  24771851. 
  7. ^ Takahashi H, Nukiwa T, Yoshimura K, Quick CD, States DJ, Holmes MD, Whang-Peng J, Knutsen T, Crystal RG (octubre de 1988). "Estructura del gen de la elastasa de neutrófilos humanos". J. Biol. química . 263 (29): 14739–47. doi : 10.1016/S0021-9258(18)68099-8 . PMID  2902087.
  8. ^ Weinrauch Y, Drujan D, Shapiro SD, Weiss J, Zychlinsky A (mayo de 2002). "La elastasa de neutrófilos se dirige a los factores de virulencia de las enterobacterias". Naturaleza . 417 (6884): 91–4. Código Bib :2002Natur.417...91W. doi :10.1038/417091a. PMID  12018205. S2CID  4341470.
  9. ^ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en evidencia clínica para las manifestaciones de enfermedades mendelianas". Informes científicos . 9 (1): 18577. Código bibliográfico : 2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  10. ^ "Entrez Gene: ELA2 elastasa 2, neutrófilo".
  11. ^ Dale DC, Link DC (enero de 2009). "Las numerosas causas de neutropenia congénita grave". N. inglés. J. Med . 360 (1): 3–5. doi :10.1056/NEJMp0806821. PMC 4162527 . PMID  19118300. 
  12. ^ Horwitz MS, Laurino MY, Keel SB (agosto de 2019). "Mutación por eliminación del gen completo ELANE". Avances de sangre . 3 (16): 2470–2473. doi : 10.1182/bloodadvances.2019000498. PMC 6712528 . PMID  31427279. 
  13. ^ Korkmaz B, Horwitz MS, Jenne DE, Gauthier F (diciembre de 2010). "Elastasa de neutrófilos, proteinasa 3 y catepsina G como dianas terapéuticas en enfermedades humanas". Farmacéutico. Rdo . 4 (62): 726–59. doi :10.1124/pr.110.002733. PMC 2993259 . PMID  21079042. 
  14. ^ Brower MS, Harpel PC (agosto de 1982). "Escisión proteolítica e inactivación del inhibidor de alfa 2-plasmina y del inactivador de C1 por elastasa de leucocitos polimorfonucleares humanos". J. Biol. química . 257 (16): 9849–54. doi : 10.1016/S0021-9258(18)34149-8 . PMID  6980881.
  15. ^ Shieh BH, Travis J (mayo de 1987). "El sitio reactivo de la alfa 2-antiplasmina humana". J. Biol. química . 262 (13): 6055–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45536-6 . PMID  2437112.

Otras lecturas

enlaces externos