En el campo de la biología del desarrollo , la diferenciación regional es el proceso mediante el cual se identifican diferentes áreas en el desarrollo del embrión temprano . [1] El proceso por el cual las células se especifican difiere entre organismos .
En términos de compromiso de desarrollo, una célula puede especificarse o determinarse. La especificación es la primera etapa en la diferenciación. [2] Se puede revertir el compromiso de una celda especificada mientras el estado determinado sea irreversible. [3] Hay dos tipos principales de especificación: autónoma y condicional. Una célula especificada de forma autónoma desarrollará un destino específico basado en determinantes citoplasmáticos sin tener en cuenta el entorno en el que se encuentra. Una célula especificada condicionalmente desarrollará un destino específico basado en otras células circundantes o gradientes de morfógeno . Otro tipo de especificación es la especificación sincitial , característica de la mayoría de las clases de insectos . [2]
La especificación en los erizos de mar utiliza mecanismos tanto autónomos como condicionales para determinar el eje anterior/posterior. El eje anterior/posterior se encuentra a lo largo del eje animal/vegetal establecido durante la escisión . Los micrómeros inducen que el tejido cercano se convierta en endodermo , mientras que las células animales se especifican para que se conviertan en ectodermo . Las células animales no están determinadas porque los micrómeros pueden inducir a las células animales a asumir también destinos mesodérmicos y endodérmicos. Se observó que la β-catenina estaba presente en los núcleos del polo vegetal de la blástula . A través de una serie de experimentos, un estudio confirmó el papel de la β-catenina en la especificación autónoma de los destinos de las células vegetales y la capacidad de inducción de los micromeros. [4] Los tratamientos con cloruro de litio suficientes para vegetalizar el embrión dieron como resultado aumentos en la b-catenina localizada nuclearmente. La reducción de la expresión de β-catenina en el núcleo se correlaciona con la pérdida de destinos de células vegetales. Los trasplantes de micrómeros que carecían de acumulación nuclear de β-catenina no pudieron inducir un segundo eje.
Para el mecanismo molecular de la β-catenina y los micrómeros, se observó que Notch estaba presente uniformemente en la superficie apical de la blástula temprana, pero se perdía en las células mesenquimáticas secundarias (SMC) durante la blástula tardía y se enriquecía en las presuntas células endodérmicas en blástula tardía. La muesca es necesaria y suficiente para determinar los SMC. Los micrómeros expresan el ligando de Notch, Delta, en su superficie para inducir la formación de SMC.
Los elevados niveles nucleares de b-catenina resultan de la elevada acumulación de la proteína desgreñada en el polo vegetal del huevo. despeinado inactiva GSK-3 y previene la fosforilación de β-catenina. Esto permite que la β-catenina escape de la degradación y entre en el núcleo. El único papel importante de la β-catenina es activar la transcripción del gen Pmar1. Este gen reprime un represor para permitir que se expresen genes microméricos.
El eje aboral/oral (análogo a los ejes dorsal/ventral en otros animales) está especificado por un homólogo nodal . Este nodo se localizó en el futuro lado oral del embrión. Los experimentos confirmaron que nodal es necesario y suficiente para promover el desarrollo del destino oral. Nodal también tiene un papel en la formación del eje izquierda/derecha.
Los tunicados han sido una opción popular para el estudio de la especificación regional porque fueron el primer organismo en el que se descubrió la especificación autónoma y los tunicados están relacionados evolutivamente con los vertebrados.
Las primeras observaciones en tunicados llevaron a la identificación de la media luna amarilla (también llamada mioplasma). Este citoplasma fue segregado a futuras células musculares y, si se trasplantaba, podría inducir la formación de células musculares. Se aisló el determinante citoplasmático macho-1 como factor necesario y suficiente para la formación de células musculares. Al igual que en los erizos de mar, la acumulación de β-catenina en los núcleos se identificó como necesaria y suficiente para inducir el endodermo.
Dos destinos celulares más están determinados por especificación condicional. El endodermo envía una señal del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) para especificar el destino de la notocorda y el mesénquima. Las células anteriores responden al FGF para convertirse en notocorda, mientras que las células posteriores (identificadas por la presencia de macho-1) responden al FGF para convertirse en mesénquima.
El citoplasma del óvulo no sólo determina el destino celular, sino que también determina el eje dorsal/ventral. El citoplasma en el polo vegetal especifica este eje y la eliminación de este citoplasma conduce a una pérdida de información del eje. El citoplasma amarillo especifica el eje anterior/posterior. Cuando el citoplasma amarillo se mueve hacia la parte posterior del óvulo para convertirse en citoplasma vegetal posterior (PVC), se especifica el eje anterior/posterior. La eliminación del CVP provoca una pérdida del eje, mientras que el trasplante anterior invierte el eje.
En la etapa de dos células, el embrión del nematodo C. elegans exhibe un comportamiento en mosaico . Hay dos celdas, la celda P1 y la celda AB. La célula P1 pudo producir todas sus células destinadas, mientras que la célula AB solo pudo producir una parte de las células que estaba destinada a producir. Por tanto, la primera división proporciona la especificación autónoma de las dos células, pero las células AB requieren un mecanismo condicional para producir todas sus células destinadas.
El linaje AB da origen a las neuronas, la piel y la faringe. La célula P1 se divide en EMS y P2. La célula EMS se divide en MS y E. El linaje MS da lugar a la faringe, los músculos y las neuronas. El linaje E da origen a los intestinos. La célula P2 se divide en células fundadoras P3 y C. Las células fundadoras C dan lugar a músculos, piel y neuronas. La célula P3 se divide en células fundadoras P4 y D. Las células fundadoras D dan lugar al músculo, mientras que el linaje P4 da lugar a la línea germinal.
El patrón anterior/posterior de Drosophila proviene de tres grupos maternos de genes. El grupo anterior modela los segmentos de la cabeza y el torácico. El grupo posterior modela los segmentos abdominales y el grupo terminal modela las regiones terminales anterior y posterior llamadas terminalia (el acrón en la parte anterior y el telson en la parte posterior).
Los genes del grupo anterior incluyen bicoides. Bicoide funciona como un factor de transcripción morfógeno graduado que se localiza en el núcleo. La cabeza del embrión se forma en el punto de mayor concentración de bicoide y el patrón anterior depende de la concentración de bicoide. Bicoid funciona como un activador transcripcional de los genes gap jorobado (hb), cabeza de botón (btd), espiráculos vacíos (ems) y ortodental (otd), al mismo tiempo que actúa para reprimir la traducción de caudal. Una afinidad diferente por bicoide en los promotores de los genes que activa permite la activación dependiente de la concentración. Otd tiene una baja afinidad por el bicoide, la hb tiene una mayor afinidad y, por lo tanto, se activará a una concentración de bicoide más baja. Otros dos genes del grupo anterior, la deglución y la exuperantia, desempeñan un papel en la localización del bicoide en la parte anterior. Bicoide se dirige hacia adelante por su región 3' no traducida (3'UTR). El citoesqueleto de microtúbulos también desempeña un papel en la localización del bicoide.
Los genes del grupo posterior incluyen nanos. Al igual que el bicoide, los nanos se localizan en el polo posterior como un morfógeno graduado. La única función de los nanos es reprimir el ARNm del jorobado transcrito maternalmente en la parte posterior. Los nanos necesitan otra proteína, el pumilio, para reprimir al jorobado. Otras proteínas posteriores, oskar (que une el ARNm de nanos), Tudor, vasa y Valois, localizan los determinantes de la línea germinal y los nanos en la parte posterior.
A diferencia de lo anterior y lo posterior, la información posicional de los terminales proviene de las células foliculares del ovario. Los terminales se especifican mediante la acción del receptor tirosina quinasa del torso. Las células foliculares secretan en forma de torso hacia el espacio perivitelino sólo en los polos. Torso-like escinde el propéptido Trunk que parece ser el ligando de Torso. Trunk activa Torso y provoca una cascada de transducción de señales que reprime el represor transcripcional Groucho, que a su vez provoca la activación de los genes terminales gap tailless y huckebein.
El patrón de los genes maternos influye en la expresión de los genes de segmentación . Los genes de segmentación son genes expresados embrionariamente que especifican el número, tamaño y polaridad de los segmentos. Los genes gap están directamente influenciados por los genes maternos y se expresan en regiones locales y superpuestas a lo largo del eje anterior/posterior. Estos genes están influenciados no sólo por los genes maternos, sino también por interacciones epistáticas entre los otros genes gap.
Los genes gap actúan para activar los genes de la regla del par . Cada gen de regla de par se expresa en siete franjas como resultado del efecto combinado de los genes gap y las interacciones entre los otros genes de regla de par. Los genes de regla de par se pueden dividir en dos clases: los genes de regla de par primarios y los genes de regla de par secundarios. Los genes primarios de reglas de pares pueden influir en los genes de reglas de pares secundarios, pero no al revés. El mecanismo molecular entre la regulación de los genes de regla de par primarios se entendió mediante un análisis complejo de la regulación de pares omitidos. Tanto las interacciones reguladoras positivas como las negativas de los genes maternos y gap y una combinación única de factores de transcripción funcionan para expresar pares omitidos en diferentes partes del embrión. El mismo gen gap puede actuar positivamente en una franja pero negativamente en otra.
La expresión de los genes de la regla del par se traduce en la expresión de los genes de polaridad del segmento en 14 franjas. La función de los genes de polaridad de segmento es definir los límites y la polaridad de los segmentos. Se cree que los medios por los cuales los genes logran esto implican una distribución o cascada de señales sin alas y graduadas en forma de erizo iniciadas por estas proteínas. A diferencia de los genes gap y de regla de pares, los genes de polaridad de segmento funcionan dentro de las células en lugar de dentro del sincitio. Por tanto, los genes de polaridad de segmento influyen en los patrones a través de la señalización en lugar de hacerlo de forma autónoma. Además, los genes de la regla del par y la brecha se expresan de manera transitoria, mientras que la expresión del gen de polaridad del segmento se mantiene durante todo el desarrollo. La expresión continua de los genes de polaridad del segmento se mantiene mediante un circuito de retroalimentación que involucra al erizo y al sin alas.
Mientras que los genes de segmentación pueden especificar el número, tamaño y polaridad de los segmentos, los genes homeóticos pueden especificar la identidad del segmento. Los genes homeóticos son activados por genes gap y genes de regla de par. El complejo Antennapedia y el complejo bithorax en el tercer cromosoma contienen los principales genes homeóticos necesarios para especificar la identidad segmentaria (en realidad, la identidad parasegmental). Estos genes son factores de transcripción y se expresan en regiones superpuestas que se correlacionan con su posición a lo largo del cromosoma. Estos factores de transcripción regulan otros factores de transcripción, moléculas de la superficie celular que desempeñan funciones en la adhesión celular y otras señales celulares. Más adelante durante el desarrollo, los genes homeóticos se expresan en el sistema nervioso en un patrón anterior/posterior similar. Los genes homeóticos se mantienen durante todo el desarrollo mediante la modificación del estado de condensación de su cromatina. Los genes Polycomb mantienen la cromatina en una conformación inactiva, mientras que los genes trithorax mantienen la cromatina en una conformación activa.
Todos los genes homeóticos comparten un segmento de proteína con una secuencia y estructura similar llamada homeodominio ( la secuencia de ADN se llama homeocaja). Esta región de las proteínas homeóticas se une al ADN. Este dominio se encontró en otras proteínas reguladoras del desarrollo, como la bicoide, así como en otros animales, incluidos los humanos. El mapeo molecular reveló que el grupo de genes HOX se heredó intacto de un ancestro común de moscas y mamíferos, lo que indica que es un sistema regulador del desarrollo fundamental.
La proteína materna, Dorsal, funciona como un morfógeno graduado para fijar el lado ventral del embrión (el nombre proviene de mutaciones que condujeron a un fenotipo dorsalizado). Dorsal es como bicoide en el sentido de que es una proteína nuclear; sin embargo, a diferencia del bicoide, el dorsal se distribuye uniformemente por todo el embrión. La diferencia de concentración surge del transporte nuclear diferencial. El mecanismo por el cual el dorsal se ubica diferencialmente dentro de los núcleos se produce en tres pasos.
El primer paso ocurre en la cara dorsal del embrión. El núcleo del ovocito se mueve a lo largo de un camino de microtúbulos hacia un lado del ovocito. Este lado envía una señal, gurken , a los receptores de torpedo de las células del folículo. El receptor torpedo se encuentra en todas las células del folículo; sin embargo, la señal de gurken sólo se encuentra en la cara dorsal anterior del ovocito. Las células del folículo cambian de forma y propiedades sintéticas para distinguir el lado dorsal del lado ventral. Estas células del folículo dorsal no pueden producir la proteína tubular necesaria para el paso dos.
El segundo paso es una señal de las células del folículo ventral al ovocito. Esta señal actúa después de que el óvulo ha abandonado las células del folículo, por lo que se almacena en el espacio perivitelino. Las células del folículo secretan windbeutel, nudel y pipe, que crean un complejo activador de proteasa. Debido a que las células del folículo dorsal no expresan tubería, no pueden crear este complejo. Posteriormente, el embrión secreta tres proteasas inactivas ( gastrulación defectuosa, serpiente y Pascua ) y un ligando inactivo ( spätzle ) en el espacio perivitelino. Estas proteasas son activadas por el complejo y escinden el spätzle en una forma activa. Esta proteína activa se distribuye en un gradiente ventral a dorsal. Toll es un receptor tirosina quinasa del spätzle y transduce la señal graduada del spätzle a través del citoplasma para fosforilar el cactus . Una vez fosforilado, el cactus ya no se une a la dorsal, dejándolo libre para ingresar al núcleo. La cantidad de dorsal liberada depende de la cantidad de proteína spätzle presente.
El tercer paso es la expresión regional de los genes cigóticos decapentapléjico ( dpp ), zerknüllt , tolloide , twist , snail y rhomboid debido a la expresión de dorsal en el núcleo. Se requieren altos niveles de dorsal para activar la transcripción de giro y caracol. Los niveles bajos de dorsal pueden activar la transcripción del romboide. Dorsal reprime la transcripción de zerknüllt, tolloid y dpp. Los genes cigóticos también interactúan entre sí para restringir sus dominios de expresión.
Entre la fertilización y la primera escisión en los embriones de Xenopus , el citoplasma cortical del cigoto gira con respecto al citoplasma central unos 30 grados para descubrir (en algunas especies) una media luna gris en la región marginal o media del embrión. La rotación cortical está impulsada por motores de microtúbulos que se mueven a lo largo de series paralelas de microtúbulos corticales. Esta media luna gris marca el futuro lado dorsal del embrión. El bloqueo de esta rotación evita la formación del eje dorsal/ventral. En la última etapa de blástula, los embriones de Xenopus tienen un eje dorsal/ventral claro.
En la gástrula temprana, la mayor parte del tejido del embrión no está determinada. La única excepción es la porción anterior del labio dorsal del blastoporo. Cuando este tejido se trasplantó a otra parte del embrión, se desarrolló como lo haría normalmente. Además, este tejido fue capaz de inducir la formación de otro eje dorsal/ventral. Hans Spemann denominó a esta región organizadora y a la inducción del eje dorsal inducción primaria.
El organizador es inducido desde una región vegetal dorsal llamada centro Nieuwkoop . Hay muchos potenciales de desarrollo diferentes a lo largo de los embriones en etapa de blástula. La capa vegetal sólo puede dar lugar a tipos de células endodérmicas, mientras que la capa animal sólo puede dar lugar a tipos de células ectodérmicas. La zona marginal, sin embargo, puede dar origen a la mayoría de estructuras del embrión, incluido el mesodermo . Una serie de experimentos de Pieter Nieuwkoop demostraron que si se elimina la zona marginal y se colocan los casquetes animal y vegetal uno al lado del otro, el mesodermo proviene del casquete animal y los tejidos dorsales siempre quedan adyacentes a las células vegetales dorsales. Así, esta región vegetal dorsal, denominada centro Nieuwkoop, pudo inducir la formación del organizador.
Los ensayos de hermanamiento identificaron las proteínas Wnt como moléculas del centro Nieuwkoop que podrían especificar el eje dorsal/ventral. En los ensayos de hermanamiento, se inyectan moléculas en el blastómero ventral de un embrión en etapa de cuatro células. Si las moléculas especifican el eje dorsal, se formarán estructuras dorsales en el lado ventral. Las proteínas Wnt no eran necesarias para especificar el eje, pero el examen de otras proteínas en la vía Wnt llevó al descubrimiento de que la β-catenina era necesaria. La β-catenina está presente en los núcleos del lado dorsal pero no del lado ventral. Los niveles de β-catenina están regulados por GSK-3. Cuando está activo, GSK-3 fosforila la β-catenina libre, que luego es objeto de degradación. Hay dos posibles moléculas que podrían regular GSK-3: GBP (proteína de unión a GSK-3) y Disheveled . El modelo actual es que estos actúan juntos para inhibir la actividad de GSK-3. Disheveled es capaz de inducir un eje secundario cuando se sobreexpresa y está presente en niveles más altos en el lado dorsal después de la rotación cortical ( rotura de simetría y rotación cortical ). Sin embargo, el agotamiento de Desaliñado no tiene ningún efecto. La GBP tiene un efecto tanto cuando se agota como cuando se sobreexpresa. Sin embargo, evidencia reciente demostró que Xwnt11, una molécula Wnt expresada en Xenopus , era suficiente y necesaria para la formación del eje dorsal. [5]
La formación del mesodermo proviene de dos señales: una para la porción ventral y otra para la porción dorsal. Se utilizaron ensayos de casquete animal para determinar las señales moleculares del casquete vegetal que pueden inducir al casquete animal a formar mesodermo. En un ensayo de tapa en animales, las moléculas de interés se aplican en el medio en el que se cultiva la tapa o se inyectan como ARNm en un embrión temprano. Estos experimentos identificaron un grupo de moléculas, la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Con las formas negativas dominantes de TGF-β, los primeros experimentos solo pudieron identificar la familia de moléculas involucradas, no el miembro específico. Experimentos recientes han identificado las proteínas relacionadas con los nodos de Xenopus (Xnr-1, Xnr-2 y Xnr-4) como señales inductoras del mesodermo. Los inhibidores de estos ligandos previenen la formación de mesodermo y estas proteínas muestran una distribución graduada a lo largo del eje dorsal/ventral.
El ARNm localizado vegetalmente, VegT y posiblemente Vg1, participan en la inducción del endodermo. Se plantea la hipótesis de que VegT también activa las proteínas Xnr-1,2,4. VegT actúa como factor de transcripción para activar genes que especifican el destino endodérmico, mientras que Vg1 actúa como factor paracrino.
La β-catenina en el núcleo activa dos factores de transcripción: siamois y gemelo. La β-catenina también actúa sinérgicamente con VegT para producir altos niveles de Xnr-1,2,4. Siamois actuará sinérgicamente con Xnr-1,2,4 para activar un alto nivel de factores de transcripción como el goosecoide en el organizador. Las áreas del embrión con niveles más bajos de Xnr-1,2,4 expresarán mesodermo ventral o lateral. La β-catenina nuclear actúa sinérgicamente con la señal de destino de las células mesodérmicas para crear la actividad de señalización del centro Nieuwkoop para inducir la formación del organizador en el mesodermo dorsal.
Hay dos clases de genes responsables de la actividad del organizador: factores de transcripción y proteínas secretadas. Goosecoid (que tiene una homología entre bicoid y grosella espinosa) es el primer gen conocido que se expresa en el organizador y es suficiente y necesario para especificar un eje secundario.
El organizador induce al mesodermo ventral a convertirse en mesodermo lateral, induce al ectodermo a formar tejido neural e induce estructuras dorsales en el endodermo. El mecanismo detrás de estas inducciones es una inhibición de la vía de señalización de la proteína 4 morfogenética ósea que ventraliza al embrión. En ausencia de estas señales, el ectodermo vuelve a su estado predeterminado de tejido neural. Cuatro de las moléculas secretadas del organizador, cordina, noggin, folistatina y Xenopus nodal-relacionada-3 (Xnr-3), interactúan directamente con BMP-4 y bloquean su capacidad para unirse a su receptor. Por tanto, estas moléculas crean un gradiente de BMP-4 a lo largo del eje dorsal/ventral del mesodermo.
BMP-4 actúa principalmente en la región del tronco y la cola del embrión, mientras que un conjunto diferente de señales funciona en la región de la cabeza. Xwnt-8 se expresa en todo el mesodermo ventral y lateral. El endomesodermo (puede dar lugar a endodermo o mesodermo) en el borde anterior del archenteron (futuro anterior) secreta tres factores: Cerberus , Dickkopf y Frzb . Mientras que Cerberus y Frzb se unen directamente a Xwnt-8 para evitar que se una a su receptor, Cerberus también es capaz de unirse a BMP-4 y Xnr1. [6] Además, Dickkopf se une a LRP-5, una proteína transmembrana importante para la vía de señalización de Xwnt-8, lo que lleva a la endocitosis de LRP-5 y, finalmente, a una inhibición de la vía Xwnt-8.
El patrón anterior/posterior del embrión ocurre en algún momento antes o durante la gastrulación . Las primeras células en involucionar tienen actividad inductora anterior mientras que las últimas células tienen actividad inductora posterior. La capacidad de inducción anterior proviene de las señales antagónicas de Xwnt-8 Cereberus, Dickkopf y Frzb discutidas anteriormente. El desarrollo anterior de la cabeza también requiere la función de los IGF (factores de crecimiento similares a la insulina) expresados en la línea media dorsal y el tubo neural anterior. Se cree que los IGF funcionan activando una cascada de transducción de señales que interfiere e inhibe tanto la señalización Wnt como la señalización BMP. En la parte posterior, dos candidatos para señales de posteriorización incluyen el eFGF, un homólogo del factor de crecimiento de fibroblastos, y el ácido retinoico .
La base para la formación del eje en el pez cebra es paralela a lo que se conoce en los anfibios. El escudo embrionario tiene la misma función que el labio dorsal del blastoporo y actúa como organizador. Al trasplantarlo es capaz de organizar un eje secundario y su eliminación evita la formación de estructuras dorsales. La β-catenina también tiene un papel similar al de los anfibios. Se acumula en el núcleo sólo en el lado dorsal; La β-catenina ventral induce un eje secundario. Activa la expresión de Squint (una proteína de señalización relacionada con Nodal, también conocida como ndr1) y Bozozok (un factor de transcripción de homeodominio similar a Siamois) que actúan juntos para activar el goosecoide en el escudo embrionario.
Como en Xenopus, la inducción del mesodermo implica dos señales: una del polo vegetal para inducir el mesodermo ventral y otra del centro Nieuwkoop equivalente a las células vegetales dorsales para inducir el mesodermo dorsal.
Las señales del organizador también son paralelas a las de los anfibios. El homólogo de noggin y cordina, Chordino, se une a un miembro de la familia BMP, BMP2B, para impedir que ventralice el embrión. Dickkopf se une a un homólogo de Wnt, Wnt8, para impedir que ventralice y posteriorice el embrión.
Existe una tercera vía regulada por la β-catenina en los peces. La β-catenina activa el factor de transcripción stat3. Stat3 coordina los movimientos celulares durante la gastrulación y contribuye a establecer la polaridad plana.
El eje dorsal/ventral se define en los embriones de pollo por la orientación de las células con respecto a la yema. Ventral está abajo respecto a la yema mientras el animal está arriba. Este eje se define por la creación de una diferencia de pH "dentro" y "exterior" del blastodermo entre el espacio subgerminal y la albúmina del exterior. El espacio subgerminal tiene un pH de 6,5 mientras que la albúmina del exterior tiene un pH de 9,5.
El eje anterior/posterior se define durante la inclinación inicial del embrión cuando se deposita la cáscara del huevo. El huevo gira constantemente en una dirección constante y hay una estratificación parcial de la yema; los componentes más claros de la yema estarán cerca de un extremo del blastodermo y se convertirán en el futuro posterior. Se desconoce la base molecular de la parte posterior, sin embargo, la acumulación de células eventualmente da como resultado la zona marginal posterior (PMZ).
El PMZ es el equivalente del centro de Nieuwkoop y su función es inducir el nódulo de Hensen. El trasplante de PMZ da como resultado la inducción de una raya primitiva; sin embargo, la PMZ no contribuye a la raya en sí. Al igual que el centro de Nieuwkoop, la PMZ expresa tanto Vg1 como β-catenina localizada en el núcleo.
El nodo de Hensen es equivalente al organizador. El trasplante del ganglio de Hensen da como resultado la formación de un eje secundario. El nódulo de Hensen es el sitio donde comienza la gastrulación y se convierte en el mesodermo dorsal. El nódulo de Hensen se forma a partir de la inducción de PMZ en la parte anterior de la PMZ llamada hoz de Koller . Cuando se forma la raya primitiva, estas células se expanden hasta convertirse en el nódulo de Hensen. Estas células expresan goosecoid de acuerdo con su papel como organizadoras.
La función del organizador en los embriones de pollo es similar a la de los anfibios y los peces, aunque existen algunas diferencias. Al igual que los anfibios y los peces, el organizador secreta proteínas Chordin, Noggin y Nodal que antagonizan la señalización de BMP y dorsalizan el embrión. Sin embargo, la inducción neuronal no se basa exclusivamente en la inhibición de la señalización de BMP. La sobreexpresión de antagonistas de BMP no es suficiente para inducir la formación de neuronas ni la sobreexpresión de BMP bloquea la formación de neuronas. Si bien se desconoce toda la historia de la inducción neuronal, los FGF parecen desempeñar un papel en el mesodermo y la inducción neuronal. El patrón anterior/posterior del embrión requiere señales como el cerbero del hipoblasto y la regulación espacial de la acumulación de ácido retinoico para activar los genes 3' Hox en el neuroectodermo posterior (rombencéfalo y médula espinal).
La especificación más temprana en embriones de ratón ocurre entre el trofoblasto y las células de la masa celular interna en las células polares externas y las células apolares internas, respectivamente. Estos dos grupos se especifican en la etapa de ocho celdas durante la compactación, pero no se determinan hasta que alcanzan la etapa de 64 celdas. Si una célula apolar se trasplanta al exterior durante la etapa de 8 a 32 células, esa célula se desarrollará como una célula trofoblasto.
El eje anterior/posterior en el embrión de ratón está especificado por dos centros de señalización. En el embrión de ratón, el óvulo forma un cilindro y el epiblasto forma una copa en el extremo distal de ese cilindro. El epiblasto está rodeado por el endodermo visceral, el equivalente al hipoblasto de los humanos y los polluelos. Las señales para el eje anterior/posterior provienen del nodo primitivo . El otro sitio importante es el endodermo visceral anterior (AVE). El AVE se encuentra anterior a la posición más anterior del ganglio y se encuentra justo debajo del epiblasto en la región que será ocupada por el endomesodermo migratorio para formar el mesodermo de la cabeza y el endodermo del intestino anterior. El AVE interactúa con el ganglio para especificar las estructuras más anteriores. Así, el nodo es capaz de formar un tronco normal, pero requiere señales del AVE para formar una cabeza.
El descubrimiento de la homeobox en las moscas Drosophila y su conservación en otros animales ha llevado a avances en la comprensión del patrón anterior/posterior. La mayoría de los genes Hox en los mamíferos muestran un patrón de expresión paralelo a los genes homeóticos de las moscas. En los mamíferos hay cuatro copias de los genes Hox. Cada conjunto de genes Hox es parálogo de los demás (Hox1a es un parálogo de Hox1b, etc.). Estos parálogos muestran patrones de expresión superpuestos y podrían actuar de forma redundante. Sin embargo, las mutaciones dobles en genes parálogos también pueden actuar de forma sinérgica, lo que indica que los genes deben trabajar juntos para funcionar.