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Dominio Kunitz

Los dominios Kunitz son los dominios activos de proteínas que inhiben la función de las enzimas degradantes de proteínas o, más específicamente, los dominios de tipo Kunitz son inhibidores de proteasas . Son relativamente pequeños, con una longitud de aproximadamente 50 a 60 aminoácidos y un peso molecular de 6 kDa . Ejemplos de inhibidores de la proteasa de tipo Kunitz son la aprotinina (inhibidor de la tripsina pancreática bovina, BPTI), la proteína precursora de amiloide de Alzheimer (APP) y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). El inhibidor de la proteasa Kunitz STI , el inhibidor de la tripsina estudiado inicialmente por Moses Kunitz , se extrajo de la soja .

Los dominios independientes de Kunitz se utilizan como marco para el desarrollo de nuevos fármacos . [2]

Estructura

La estructura es un pliegue alfa+beta rico en disulfuro . El inhibidor de tripsina pancreática bovina es una estructura modelo ampliamente estudiada. Ciertos miembros de la familia son similares al péptido anticoagulante de la garrapata (TAP, P17726 ). Es un inhibidor altamente selectivo del factor Xa en las vías de coagulación sanguínea. [3] Las moléculas de TAP son altamente dipolares , [4] y están dispuestas para formar una lámina beta antiparalela de dos hebras retorcidas seguida de una hélice alfa . [3]

La mayoría de las secuencias que tienen este dominio pertenecen a la familia I2 de inhibidores de MEROPS , clan IB; de la familia Kunitz/inhibidores de tripsina pancreática bovina, inhiben proteasas de la familia S1 [5] y están restringidos a los metazoos con una única excepción: el entomopoxvirus Amsacta moorei , una especie de poxvirus . Son proteínas alfa/beta cortas (alrededor de 50 a 60 residuos de aminoácidos) con pocas estructuras secundarias. El pliegue está limitado por tres enlaces disulfuro. El ejemplo tipo de esta familia es BPTI [6] (o inhibidor de proteasa básica), pero la familia incluye muchos otros miembros, [7] [8] [9] [10] como la proteasa básica del veneno de serpiente; inhibidores de inter-alfa-tripsina de mamíferos ; tripstatina, un inhibidor de la tripsina de los mastocitos de rata; un dominio que se encuentra en una forma alternativamente empalmada de la proteína beta amiloide de Alzheimer; dominios en los extremos C de las cadenas alfa-1 y alfa-3 de colágenos tipo VI y tipo VII ; precursor del inhibidor de la vía del factor tisular; y el inhibidor de proteasa Kunitz STI contenido en semillas de leguminosas .

Desarrollo de fármacos

Los dominios de Kunitz son estables como péptidos independientes , capaces de reconocer estructuras proteicas específicas y también funcionan como inhibidores competitivos de proteasas en su forma libre. Estas propiedades han llevado a intentar desarrollar fármacos biofarmacéuticos a partir de los dominios de Kunitz. Los dominios candidatos se seleccionan de bibliotecas moleculares que contienen más de 10 millones de variantes con la ayuda de técnicas de presentación como la presentación en fagos [11] y pueden producirse a gran escala mediante organismos genéticamente modificados .

El primero de estos fármacos en comercializarse fue el inhibidor de la calicreína ecallantida , utilizado para el tratamiento del angioedema hereditario . [11] Fue aprobado en los Estados Unidos en 2009. [12] Otro ejemplo es el depelestat, un inhibidor de la elastasa de neutrófilos que se sometió a ensayos clínicos de Fase II para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda en 2006/2007 [13] y ha También se ha descrito como un posible tratamiento inhalable para la fibrosis quística . [14]

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

Varios inhibidores de proteasas vegetales de la familia Kunitz, la familia de proteínas Kunitz-STI , incluyen un pliegue beta trébol . [15]

Referencias

  1. ^ AP : 1KTH ​; Arnoux B, Ducruix A, Prangé T (julio de 2002). "Comportamiento anisotrópico del dominio C-terminal tipo Kunitz de la cadena alfa3 del colágeno humano tipo VI a resolución atómica (0,9 Å)". Acta Crystallogr. D . 58 (Parte 7): 1252–4. doi :10.1107/S0907444902007333. PMID  12077460.
  2. ^ Nixon, AE; Madera, CR (2006). "Inhibidores proteicos de proteasas diseñados". Opinión actual sobre descubrimiento y desarrollo de fármacos . 9 (2): 261–8. PMID  16566296.
  3. ^ ab Antuch W, Güntert P, Billeter M, Hawthorne T, Grossenbacher H, Wüthrich K (septiembre de 1994). "Estructura de la solución de RMN de la proteína anticoagulante recombinante de la garrapata (rTAP), un inhibidor del factor Xa de la garrapata Ornithodoros moubata". FEBS Lett . 352 (2): 251–7. doi : 10.1016/0014-5793(94)00941-4 . PMID  7925983. S2CID  2280234.
  4. ^ St Charles R, Padmanabhan K, Arni RV, Padmanabhan KP, Tulinsky A (febrero de 2000). "Estructura del péptido anticoagulante de garrapatas con una resolución de 1,6 A formando complejo con inhibidor de tripsina pancreática bovina". Ciencia de las proteínas . 9 (2): 265–72. doi :10.1110/ps.9.2.265. PMC 2144540 . PMID  10716178. 
  5. ^ Rawlings ND, Barrett AJ, Tolle DP (2004). "Familias evolutivas de inhibidores de peptidasas". Bioquímica. J.​ 378 (parte 3): 705–16. doi :10.1042/BJ20031825. PMC 1224039 . PMID  14705960. 
  6. ^ Wlodawer A, Housset D, Kim KS, Fuchs J, Woodward C (1991). "Estructura cristalina de un mutante Y35G del inhibidor de tripsina pancreática bovina". J. Mol. Biol . 220 (3): 757–770. doi :10.1016/0022-2836(91)90115-M. PMID  1714504.
  7. ^ Salier JP (1990). "Inhibidor de inter-alfa-tripsina: aparición de una familia dentro de la superfamilia de inhibidores de proteasa tipo Kunitz". Tendencias Bioquímica. Ciencia . 15 (11): 435–439. doi :10.1016/0968-0004(90)90282-G. PMID  1703675.
  8. ^ Takahashi K, Ikeo K, Gojobori T (1992). "Origen evolutivo de un dominio inhibidor de tripsina tipo Kunitz insertado en la proteína precursora beta amiloide de la enfermedad de Alzheimer". J. Mol. Evolución . 34 (6): 536–543. doi :10.1007/BF00160466. PMID  1593645. S2CID  26698630.
  9. ^ Sprecher CA, Foster DC, Kisiel W, Mathewes S (1994). "Clonación molecular, expresión y caracterización parcial de un segundo inhibidor de la vía del factor tisular humano". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 91 (8): 3353–3357. Código bibliográfico : 1994PNAS...91.3353S. doi : 10.1073/pnas.91.8.3353 . PMC 43575 . PMID  8159751. 
  10. ^ Biemann K, Papayannopoulos IA (1992). "Secuencia de aminoácidos de un inhibidor de proteasa aislado de Sarcophaga bullata determinada por espectrometría de masas". Ciencia de las proteínas . 1 (2): 278–288. doi :10.1002/pro.5560010210. PMC 2142190 . PMID  1304909. 
  11. ^ ab Lehmann, A (2008). "Ecallantida (DX-88), un inhibidor de la calicreína plasmática para el tratamiento del angioedema hereditario y la prevención de la pérdida de sangre en cirugía cardiotorácica con bomba". Opinión de expertos sobre terapia biológica . 8 (8): 1187–99. doi :10.1517/14712598.8.8.1187. PMID  18613770. S2CID  72623604.
  12. ^ Dyax Corp. (2009). "Información completa sobre prescripción Kalbitor" (PDF) . Consultado el 2 de mayo de 2010 .
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT00455767 para el "Estudio de seguridad y eficacia de Depelestat en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ Attucci, S; Gauthier, A; Korkmaz, B; Delépine, P; Martino, MF; Saudubray, F; Diot, P; Gauthier, F (2006). "EPI-hNE4, un inhibidor de la elastasa de neutrófilos humanos resistente a la proteólisis y potencial fármaco antiinflamatorio para el tratamiento de la fibrosis quística". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 318 (2): 803–9. doi :10.1124/jpet.106.103440. PMID  16627747. S2CID  1771342.
  15. ^ Azarkan M, Martínez-Rodríguez S, Buts L, Baeyens-Volant D, García-Pino A (diciembre de 2011). "La plasticidad del pliegue del trébol β constituye una plataforma evolutiva para la inhibición de proteasas". La Revista de Química Biológica . 286 (51): 43726–34. doi : 10.1074/jbc.M111.291310 . PMC 3243510 . PMID  22027836. 
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