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Proteína precursora de beta amiloide

(a) Una imagen de bajo aumento inmediatamente después de la coinyección de perlas rojas cargadas negativamente y verdes conjugadas con glicina que muestra el lugar de la inyección, marcado con una gota de aceite, que aparece como una esfera amarilla redonda. La superposición de la fluorescencia roja y verde produce una imagen amarilla. (b) A los 50 minutos después de la inyección, las perlas carboxiladas rojas han progresado en dirección anterógrada (hacia la derecha), mientras que las perlas verdes conjugadas con glicina no han progresado. (c) – (e) Un axón coinyectado con perlas rojas de APP-C y perlas verdes de glicina y se tomaron imágenes de 100 fotogramas a intervalos de 4 s con un aumento de 40 ×. (c) Primer cuadro del canal rojo (izquierda); (centro) 50 fotogramas superpuestos; (derecha) los 100 fotogramas superpuestos. Observe la progresión de perlas individuales hacia el lado derecho, anterógrado, del sitio de inyección en dirección a la terminal presináptica. (d) Dos imágenes del canal verde de la misma secuencia de vídeo; (izquierda) primer cuadro; (centro) 100 fotogramas superpuestos. Obsérvese la falta de movimiento significativo de las perlas de glicina verdes. (e) Canales rojo y verde de 100 cuadros superpuestos del mismo video como en (c) y (d). (f) Trayectorias de cuentas individuales con gran aumento a partir de un conjunto de cuadros superpuestos que muestran movimientos de cuentas.

La proteína precursora de beta amiloide ( APP ) es una proteína de membrana integral expresada en muchos tejidos y concentrada en las sinapsis de las neuronas . Funciona como un receptor de la superficie celular [5] y se ha implicado como regulador de la formación de sinapsis , [6] plasticidad neuronal , [7] actividad antimicrobiana, [8] y exportación de hierro . [9] Está codificado por el gen APP y regulado por la presentación del sustrato . [10] La APP es mejor conocida como la molécula precursora cuya proteólisis genera beta amiloide (Aβ), un polipéptido que contiene de 37 a 49 residuos de aminoácidos , cuya forma fibrilar amiloide es el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer .

Genética

La proteína precursora de la beta amiloide es una proteína antigua y altamente conservada . [11] En los seres humanos , el gen APP se encuentra en el cromosoma 21 y contiene 18 exones que abarcan 290 kilobases . [12] [13] Se han observado varias isoformas de empalme alternativas de APP en humanos, con una longitud que varía de 639 a 770 aminoácidos, y ciertas isoformas se expresan preferentemente en neuronas; Los cambios en la proporción neuronal de estas isoformas se han asociado con la enfermedad de Alzheimer. [14] Se han identificado proteínas homólogas en otros organismos como Drosophila (moscas de la fruta), C. elegans (gusanos redondos), [15] y todos los mamíferos . [16] La región beta amiloide de la proteína, ubicada en el dominio que atraviesa la membrana, no está bien conservada en todas las especies y no tiene una conexión obvia con las funciones biológicas en estado nativo de la APP. [dieciséis]

Las mutaciones en regiones críticas de la proteína precursora de amiloide, incluida la región que genera beta amiloide (Aβ), causan susceptibilidad familiar a la enfermedad de Alzheimer. [17] [18] [19] [20] Por ejemplo, se ha descubierto que varias mutaciones fuera de la región Aβ asociadas con el Alzheimer familiar aumentan dramáticamente la producción de Aβ. [21]

Una mutación (A673T) en el gen APP protege contra la enfermedad de Alzheimer. Esta sustitución es adyacente al sitio de escisión de la beta secretasa y da como resultado una reducción del 40% en la formación de beta amiloide in vitro. [22]

Estructura

El dominio de unión a metal de APP con un ion cobre unido . Las cadenas laterales de los dos residuos de histidina y uno de tirosina que desempeñan un papel en la coordinación de metales se muestran en las conformaciones unidas a Cu(I), unidas a Cu(II) y no unidas, que difieren sólo por pequeños cambios en la orientación.
El dominio E2 extracelular, una espiral dimérica y una de las regiones más conservadas de la proteína desde Drosophila hasta los humanos. Se cree que este dominio, que se asemeja a la estructura de la espectrina , se une a los proteoglicanos de heparán sulfato . [23]

En la secuencia APP se han encontrado varios dominios estructurales diferentes que se pliegan principalmente por sí solos. La región extracelular, mucho más grande que la región intracelular, se divide en los dominios E1 y E2, unidos por un dominio ácido (AcD); E1 contiene dos subdominios que incluyen un dominio similar al factor de crecimiento (GFLD) y un dominio de unión a cobre (CuBD) que interactúan estrechamente entre sí. [24] Un dominio inhibidor de la serina proteasa, ausente en la isoforma expresada diferencialmente en el cerebro, se encuentra entre la región ácida y el dominio E2. [25] La estructura cristalina completa de APP aún no se ha resuelto; sin embargo, se han cristalizado con éxito dominios individuales: el dominio similar al factor de crecimiento, [26] el dominio de unión a cobre, [27] el dominio E1 completo [24] y el dominio E2. [23]

Diversidad de isoformas

La proteína precursora de la beta amiloide es muy versátil y cuenta con varias isoformas generadas mediante corte y empalme alternativo de su ARNm. Las isoformas primarias incluyen APP695, APP751 y APP770, que se diferencian en la inclusión de ciertos exones, principalmente los exones 7 y 8. APP695 se expresa predominantemente en células neuronales y es crucial para la función neuronal normal. APP751 y APP770 se expresan más ampliamente en tejidos no neuronales, pero exhiben patrones de expresión distintos durante la diferenciación neuronal. [28] La expresión diferencial de estas isoformas juega un papel importante en procesos celulares como el desarrollo neurológico, la plasticidad sináptica y la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Comprender la diversidad de isoformas de APP es esencial para descifrar sus diversas funciones fisiológicas y patológicas.

Abundancia de variantes de transcripción dependientes de los exones 7 y 8 de la proteína precursora de beta-amiloide (grupos de variantes de transcripción que contienen las principales variantes de transcripción 1, 2, 3 y 11) en las células SH-SY5Y inmaduras (proliferativas) y en las neuronas postmitóticas derivadas de SH-SY5Y . [28]

Procesamiento postraduccional

La APP sufre una extensa modificación postraduccional que incluye glicosilación , fosforilación , sialilación y sulfatación de tirosina , así como muchos tipos de procesamiento proteolítico para generar fragmentos peptídicos. [29] Comúnmente es escindido por proteasas de la familia secretasa ; Tanto la alfa secretasa como la beta secretasa eliminan casi todo el dominio extracelular para liberar fragmentos carboxi terminales anclados a la membrana que pueden estar asociados con la apoptosis . [16] La escisión por la gamma secretasa dentro del dominio que atraviesa la membrana después de la escisión de la beta-secretasa genera el fragmento de beta-amiloide; La gamma secretasa es un gran complejo de múltiples subunidades cuyos componentes aún no se han caracterizado completamente, pero incluyen la presenilina , cuyo gen ha sido identificado como un importante factor de riesgo genético para el Alzheimer. [30]

El procesamiento amiloidogénico de APP se ha relacionado con su presencia en balsas lipídicas . Cuando las moléculas de APP ocupan una región de la membrana de la balsa lipídica, son más accesibles y escindidas de manera diferencial por la beta secretasa, mientras que las moléculas de APP fuera de una balsa son escindidas de manera diferencial por la alfa secretasa no amiloidogénica. [31] La actividad de la gamma secretasa también se ha asociado con las balsas de lípidos. [32] El papel del colesterol en el mantenimiento de la balsa lipídica se ha citado como una posible explicación de las observaciones de que el colesterol alto y el genotipo de la apolipoproteína E son factores de riesgo importantes para la enfermedad de Alzheimer. [33]

función biológica

Aunque el papel biológico nativo de la APP es de interés obvio para la investigación del Alzheimer, su comprensión profunda sigue siendo difícil de alcanzar. Los investigadores suelen utilizar modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer para comprender mejor la función biológica de la APP en la patología y la progresión de la enfermedad.

Formación y reparación sináptica.

El papel más fundamentado de la APP es la formación y reparación sináptica; [6] su expresión se regula positivamente durante la diferenciación neuronal y después de una lesión neuronal. Se han propuesto y respaldado por investigaciones aún limitadas funciones en la señalización celular , la potenciación a largo plazo y la adhesión celular . [16] En particular, las similitudes en el procesamiento postraduccional han invitado a realizar comparaciones con la función de señalización de la proteína receptora de superficie Notch . [34]

Los ratones knockout para APP son viables y tienen efectos fenotípicos relativamente menores , incluida una potenciación alterada a largo plazo y pérdida de memoria sin pérdida general de neuronas. [35] Por otro lado, también se ha informado que los ratones transgénicos con expresión de APP regulada positivamente muestran una potenciación alterada a largo plazo. [36]

La inferencia lógica es que debido a que el Aβ se acumula excesivamente en la enfermedad de Alzheimer, su precursor, la APP, también estaría elevado. Sin embargo, los cuerpos celulares neuronales contienen menos APP en función de su proximidad a las placas amiloides. [37] Los datos indican que este déficit en APP resulta de una disminución en la producción más que de un aumento en la catálisis. La pérdida de APP de una neurona puede afectar los déficits fisiológicos que contribuyen a la demencia.

Recombinación somática

En las neuronas del cerebro humano , la recombinación somática se produce con frecuencia en el gen que codifica APP. [38] Las neuronas de personas con enfermedad de Alzheimer esporádica muestran una mayor diversidad del gen APP debido a la recombinación somática que las neuronas de personas sanas. [38]

Transporte neuronal anterógrado

Las moléculas sintetizadas en los cuerpos celulares de las neuronas deben transportarse hacia las sinapsis distales. Esto se logra mediante un transporte anterógrado rápido . Se ha descubierto que la APP puede mediar en la interacción entre la carga y la cinesina y facilitar así este transporte. Específicamente, una secuencia peptídica corta de 15 aminoácidos del extremo carboxi citoplasmático es necesaria para la interacción con la proteína motora. [39]

Además, se ha demostrado que la interacción entre APP y kinesina es específica de la secuencia peptídica de APP. [40] En un experimento reciente que involucra el transporte de perlas coloreadas conjugadas con péptidos , los controles se conjugaron con un solo aminoácido, glicina , de modo que muestren el mismo grupo de ácido carboxílico terminal que APP sin la secuencia de 15 aminoácidos intermedia mencionada anteriormente. . Las perlas de control no eran móviles, lo que demostró que la fracción COOH terminal de los péptidos no es suficiente para mediar el transporte.

Exportación de hierro

Una perspectiva diferente sobre el Alzheimer la revela un estudio con ratones que ha descubierto que la APP posee actividad ferroxidasa similar a la ceruloplasmina , facilitando la exportación de hierro a través de la interacción con la ferroportina ; parece que esta actividad está bloqueada por el zinc atrapado por el Aβ acumulado en el Alzheimer. [9] Se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido en la 5'UTR del ARNm de APP puede alterar su traducción. [41]

La hipótesis de que APP tiene actividad ferroxidasa en su dominio E2 y facilita la exportación de Fe (II) es posiblemente incorrecta ya que el sitio de ferroxidasa propuesto de APP ubicado en el dominio E2 no tiene actividad ferroxidasa. [42] [43]

Como la APP no posee actividad ferroxidasa dentro de su dominio E2, el mecanismo de salida de hierro modulado por APP de la ferroportina ha sido objeto de escrutinio. Un modelo sugiere que la APP actúa para estabilizar la proteína ferroportina de eflujo de hierro en la membrana plasmática de las células, aumentando así el número total de moléculas de ferroportina en la membrana. Estos transportadores de hierro pueden luego ser activados por ferroxidasas de mamíferos conocidas (es decir, ceruloplasmina o hefestina ). [44]

Regulación hormonal

La proteína precursora de β-amiloide (AβPP), y todas las secretasas asociadas, se expresan tempranamente en el desarrollo y desempeñan un papel clave en la endocrinología de la reproducción ; el procesamiento diferencial de AβPP por parte de las secretasas también regula la proliferación de células madre embrionarias humanas (hESC) . como su diferenciación en células precursoras neurales (NPC). La hormona del embarazo gonadotropina coriónica humana (hCG) aumenta la expresión de AβPP [45] y la proliferación de hESC, mientras que la progesterona dirige el procesamiento de AβPP hacia la vía no amiloidogénica, que promueve la diferenciación de hESC en NPC. [46] [47] [48]

AβPP y sus productos de escisión no promueven la proliferación y diferenciación de neuronas posmitóticas; más bien, la sobreexpresión de AβPP de tipo salvaje o mutante en neuronas posmitóticas induce la muerte apoptótica después de su reingreso al ciclo celular . [49] Se postula que la pérdida de esteroides sexuales (incluida la progesterona) pero la elevación de la hormona luteinizante , el equivalente adulto de la hCG, después de la menopausia y durante la andropausia impulsa la producción de β-amiloide [50] y el reingreso de la hormona post- menopáusica. neuronas mitóticas en el ciclo celular.

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína precursora de amiloide interactúa con:

La APP interactúa con la reelina , una proteína implicada en una serie de trastornos cerebrales, incluida la enfermedad de Alzheimer. [71]

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Otras lecturas

enlaces externos

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