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Amiloide

Micrografía que muestra depósitos de amiloide (rosa) en el intestino delgado . Duodeno con depósito de amiloide en lámina propia. El amiloide aparece como un material rosado homogéneo en la lámina propia y alrededor de los vasos sanguíneos. Aumento de 20×.

Los amiloides son agregados de proteínas caracterizados por una morfología fibrilar de típicamente 7 a 13 nm de diámetro , una estructura secundaria de lámina β (conocida como β cruzada) y la capacidad de teñirse con tintes particulares, como el rojo Congo . [1] En el cuerpo humano , los amiloides se han relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades . [2] Los amiloides patógenos se forman cuando proteínas previamente sanas pierden su estructura normal y funciones fisiológicas ( mal plegamiento ) y forman depósitos fibrosos dentro y alrededor de las células. Estos procesos de deposición y plegamiento incorrecto de proteínas alteran el funcionamiento saludable de los tejidos y órganos.

Dichos amiloides se han asociado con (pero no necesariamente como la causa de) más de 50 [2] [3] enfermedades humanas, conocidas como amiloidosis , y pueden desempeñar un papel en algunas enfermedades neurodegenerativas . [2] [4] Algunas de estas enfermedades son principalmente esporádicas y sólo unos pocos casos son familiares . Otros son sólo familiares . Algunos son el resultado de un tratamiento médico . Los priones son una forma infecciosa de amiloides que puede actuar como plantilla para convertir otras formas no infecciosas. [5] Los amiloides también pueden tener funciones biológicas normales; por ejemplo, en la formación de fimbrias en algunos géneros de bacterias , la transmisión de rasgos epigenéticos en hongos, así como la deposición de pigmentos y la liberación de hormonas en humanos. [6]

Se sabe que los amiloides surgen de muchas proteínas diferentes. [2] [7] Estas cadenas polipeptídicas generalmente forman estructuras de láminas β que se agregan en fibras largas; sin embargo, polipéptidos idénticos pueden plegarse en múltiples conformaciones amiloides distintas. [8] La diversidad de conformaciones puede haber dado lugar a diferentes formas de enfermedades priónicas . [6]

Se ha propuesto una estructura secundaria inusual denominada lámina α como componente tóxico de las proteínas precursoras de amiloide, [9] pero esta idea no está ampliamente aceptada en la actualidad.

Amiloide del pentámero priónico HET-s(218-289), Podospora anserina ( PDB : 2rnm )

Definición

El nombre amiloide proviene de la temprana identificación errónea por parte de Rudolf Virchow de la sustancia como almidón ( amylum en latín , del griego antiguo : ἄμυλον , romanizado :  amylon ), basándose en técnicas crudas de tinción con yodo. Durante un tiempo, la comunidad científica debatió si los depósitos de amiloide eran depósitos de grasa o de carbohidratos hasta que finalmente se descubrió (en 1859) que eran, de hecho, depósitos de material proteico albumoide . [10]

Proteínas que forman amiloides en enfermedades.

Hasta la fecha, se ha descubierto que 37 proteínas humanas forman amiloide en patología y están asociadas con enfermedades bien definidas . [2] La Sociedad Internacional de Amiloidosis clasifica las fibrillas de amiloide y sus enfermedades asociadas según las proteínas asociadas (por ejemplo, ATTR es el grupo de enfermedades y fibrillas asociadas formadas por TTR ). [3] A continuación se incluye una tabla.

Amiloides funcionales y no patológicos.

Se han identificado muchos ejemplos de amiloide no patológico con una función fisiológica bien definida en varios organismos, incluido el humano . Estos pueden denominarse amiloide funcional, fisiológico o nativo. [25] [26] [2]

Estructura

Estructura de una fibrilla, que consta de un solo protofilamento, del péptido β amiloide visto a lo largo del eje longitudinal de la fibrilla ( PDB : 2mlq ) [44]

Los amiloides están formados por fibras largas no ramificadas que se caracterizan por una estructura secundaria de lámina β extendida en la que las hebras β individuales (hebras β) (flechas de colores en la figura adyacente) están dispuestas en una orientación perpendicular al eje largo de la fibra. Esta estructura se conoce como estructura β cruzada. Cada fibra individual puede tener entre 7 y 13 nanómetros de ancho y unos pocos micrómetros de largo. [6] [2] Las principales características reconocidas por diferentes disciplinas para clasificar los agregados proteicos como amiloide es la presencia de una morfología fibrilar con el diámetro esperado, detectada mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) o microscopía de fuerza atómica (AFM), la presencia de una estructura secundaria cruzada-β, determinada con dicroísmo circular , FTIR , resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR), cristalografía de rayos X o difracción de fibra de rayos X (a menudo considerada la prueba "estándar de oro" para ver si una estructura contiene fibras β cruzadas) y capacidad para teñir con tintes específicos, como rojo Congo , tioflavina T o tioflavina S. [2]

El término "β cruzado" se basó en la observación de dos conjuntos de líneas de difracción, una longitudinal y otra transversal, que forman un patrón "cruzado" característico. [45] Hay dos señales de difracción de dispersión características producidas a 4,7 y 10 Å (0,47 nm y 1,0 nm), correspondientes a las distancias entre hebras y apilamiento en láminas β. [1] Las "pilas" de lámina β son cortas y atraviesan la anchura de la fibrilla de amiloide; la longitud de la fibrilla de amiloide se construye mediante hebras β alineadas. El patrón β cruzado se considera un sello diagnóstico de la estructura amiloide. [6]

Las fibrillas de amiloide generalmente están compuestas de 1 a 8 protofilamentos (en la figura se muestra un protofilamento que también corresponde a una fibrilla), cada uno de 2 a 7 nm de diámetro, que interactúan lateralmente como cintas planas que mantienen la altura de 2 a 7 nm (que de un solo protofilamento) y tienen hasta 30 nm de ancho; con mayor frecuencia, los protofilamentos se retuercen entre sí para formar fibrillas que suelen tener entre 7 y 13 nm de ancho. [2] Cada protofilamento posee la típica estructura β cruzada y puede estar formado por 1 a 6 láminas β (en la figura se muestran seis) apiladas unas sobre otras. Cada molécula de proteína individual puede contribuir con una o varias hebras β en cada protofilamento y las hebras pueden disponerse en láminas β antiparalelas, pero más a menudo en láminas β paralelas. Sólo una fracción de la cadena polipeptídica está en una conformación de cadena β en las fibrillas, el resto forma bucles o colas estructuradas o no estructuradas.

Durante mucho tiempo, nuestro conocimiento de la estructura a nivel atómico de las fibrillas de amiloide estuvo limitado por el hecho de que no son adecuadas para los métodos más tradicionales de estudio de las estructuras de las proteínas. En los últimos años se han producido avances en métodos experimentales, incluida la espectroscopia de RMN de estado sólido y la microscopía crioelectrónica . Combinados, estos métodos han proporcionado estructuras atómicas tridimensionales de fibrillas de amiloide formadas por péptidos β amiloides, α-sinucleína, tau y la proteína FUS, asociadas con diversas enfermedades neurodegenerativas. [46] [47]

Los estudios de difracción de rayos X de microcristales revelaron detalles atomísticos de la región central del amiloide, aunque sólo para péptidos simplificados que tienen una longitud notablemente más corta que la de los péptidos o proteínas implicados en enfermedades. [48] ​​[49] Las estructuras cristalográficas muestran que tramos cortos de regiones propensas a amiloide de proteínas amiloidogénicas corren perpendiculares al eje del filamento, lo que coincide con la característica "cruzada-β" de la estructura amiloide. También revelan una serie de características de las estructuras amiloides: las láminas β vecinas están estrechamente empaquetadas entre sí a través de una interfaz sin agua (por lo tanto, denominada interfaz seca), con las hebras β opuestas ligeramente desplazadas entre sí de modo que sus lados. las cadenas se entrelazan. Esta interfaz deshidratada compacta creada se denominó interfaz de cremallera estérica. [6] Hay ocho clases teóricas de interfaces estérico-cremallera, dictadas por la direccionalidad de las láminas β (paralelas y antiparalelas) y la simetría entre láminas β adyacentes. Una limitación de la cristalografía de rayos X para resolver la estructura amiloide está representada por la necesidad de formar microcristales, lo que sólo puede lograrse con péptidos más cortos que los asociados con la enfermedad.

Aunque las estructuras amiloides auténticas siempre se basan en láminas β intermoleculares, se han observado o propuesto diferentes tipos de pliegues terciarios de "orden superior". Las láminas β pueden formar un sándwich β o un solenoide β que puede ser una hélice β o un rodillo β. También se han propuesto fibrillas de amiloide de tipo nativo en las que las proteínas que contienen láminas β nativas mantienen su estructura de tipo nativo en las fibrillas. [50] Hay pocas ideas desarrolladas sobre cómo las complejas topologías de la columna vertebral de las proteínas restringidas por disulfuro, que son propensas a formar fibrillas de amiloide (como la insulina y la lisozima), adoptan el motivo de la hoja β de amiloide. La presencia de múltiples restricciones reduce significativamente el espacio conformacional accesible, lo que hace que las simulaciones computacionales de estructuras amiloides sean más factibles. [51]

Un factor que complica los estudios de polipéptidos amiloidogénicos es que polipéptidos idénticos pueden plegarse en múltiples conformaciones amiloides distintas. [6] Este fenómeno se describe típicamente como polimorfismo amiloide . [8] [52] [53] Tiene consecuencias biológicas notables dado que se cree que explica el fenómeno de la cepa priónica .

Formación

Tres fases de formación de fibrillas de amiloide: fase de retraso , fase exponencial y fase de meseta

El amiloide se forma mediante la polimerización de cientos a miles de péptidos o proteínas monoméricos en fibras largas. La formación de amiloide implica una fase de retraso (también llamada fase de nucleación ), una fase exponencial (también llamada fase de crecimiento ) y una fase de meseta (también llamada fase de saturación ), como se muestra en la figura. [54] [55] [56] [57] De hecho, cuando se traza la cantidad de fibrillas en función del tiempo, se observa un curso temporal sigmoideo que refleja las tres fases distintas.

En el modelo más simple de 'polimerización nucleada' (marcada con flechas rojas en la figura siguiente), las cadenas polipeptídicas (monómeros ) individuales desplegadas o parcialmente desplegadas se convierten en un núcleo ( monómero u oligómero ) a través de un proceso termodinámicamente desfavorable que ocurre temprano en el retraso. fase. [56] Las fibrillas crecen posteriormente a partir de estos núcleos mediante la adición de monómeros en la fase exponencial. [56]

Más tarde se introdujo un modelo diferente, llamado "conversión conformacional nucleada" y marcado con flechas azules en la figura siguiente, para ajustarse a algunas observaciones experimentales: a menudo se ha descubierto que los monómeros se convierten rápidamente en oligómeros mal plegados y altamente desorganizados distintos de los núcleos. [58] Sólo más adelante, estos agregados se reorganizarán estructuralmente en núcleos, sobre los cuales se agregarán y reorganizarán otros oligómeros desorganizados a través de un mecanismo de plantilla o ajuste inducido (este modelo de "conversión conformacional nucleada"), formando finalmente fibrillas. [58]

Normalmente, las proteínas plegadas tienen que desplegarse parcialmente antes de que pueda tener lugar la agregación a través de uno de estos mecanismos. [59] En algunos casos, sin embargo, las proteínas plegadas pueden agregarse sin cruzar la barrera energética principal para el despliegue, poblando conformaciones similares a las nativas como consecuencia de fluctuaciones térmicas , liberación de ligandos o despliegue local que ocurre en circunstancias particulares. [59] En estas conformaciones de tipo nativo, los segmentos que normalmente están enterrados o estructurados en el estado completamente plegado y que poseen una alta propensión a agregarse quedan expuestos al solvente o flexibles, permitiendo la formación de agregados de tipo nativo, que posteriormente se convierten en núcleos. y fibrillas. Este proceso se denomina "agregación de tipo nativo" (flechas verdes en la figura) y es similar al modelo de "conversión conformacional nucleada".

Un modelo más reciente, moderno y completo de formación de fibrillas de amiloide implica la intervención de eventos secundarios, como la "fragmentación", en la que una fibrilla se rompe en dos o más fibrillas más cortas, y la "nucleación secundaria", en la que las superficies de las fibrillas (no las fibrillas) extremos) catalizan la formación de nuevos núcleos. [57] Ambos eventos secundarios aumentan el número de extremos de fibrillas capaces de reclutar nuevos monómeros u oligómeros, acelerando así la formación de fibrillas a través de un mecanismo de retroalimentación positiva. Estos eventos se suman a los pasos bien reconocidos de nucleación primaria (formación del núcleo a partir de los monómeros a través de uno de los modelos descritos anteriormente), elongación de fibrillas (adición de monómeros u oligómeros a los extremos de las fibrillas en crecimiento) y disociación (proceso opuesto).

Este nuevo modelo se describe en la figura de la derecha e implica la utilización de una ecuación maestra que incluye todos los pasos de la formación de fibrillas de amiloide, es decir, nucleación primaria, elongación de fibrillas, nucleación secundaria y fragmentación de fibrillas. [57] [60] Las constantes de velocidad de los distintos pasos se pueden determinar a partir de un ajuste global de una serie de cursos temporales de agregación (por ejemplo, emisión de fluorescencia ThT versus tiempo) registrados en diferentes concentraciones de proteínas. [57] El enfoque de ecuación maestra general para la formación de fibrillas de amiloide con vías secundarias ha sido desarrollado por Knowles , Vendruscolo , Cohen, Michaels y compañeros de trabajo y considera la evolución temporal de la concentración de fibrillas de longitud (aquí representa el número de monómeros en un agregado). ). [60]

delta de Kronecker

Siguiendo este enfoque analítico, se ha hecho evidente que la fase de retraso no corresponde necesariamente únicamente a la formación del núcleo, sino que más bien resulta de una combinación de varios pasos. De manera similar, la fase exponencial no es solo el alargamiento de las fibrillas, sino que resulta de una combinación de varios pasos, que involucran nucleación primaria, elongación de las fibrillas, pero también eventos secundarios. Durante la fase de retraso se puede formar una cantidad significativa de fibrillas resultantes de la nucleación primaria y el alargamiento de las fibrillas, y los pasos secundarios, en lugar de solo el alargamiento de las fibrillas, pueden ser los procesos dominantes que contribuyen al crecimiento de las fibrillas durante la fase exponencial. Con este nuevo modelo, cualquier agente perturbador de la formación de fibrillas de amiloide, como supuestos fármacos , metabolitos , mutaciones , chaperonas , etc., puede asignarse a un paso específico de la formación de fibrillas.

Secuencia de aminoácidos y formación de amiloide.

En general, la polimerización de amiloide (agregación o polimerización no covalente) es sensible a la secuencia, es decir, las mutaciones en la secuencia pueden inducir o prevenir el autoensamblaje. [61] [62] Por ejemplo, los seres humanos producen amilina , un péptido amiloidogénico asociado con la diabetes tipo II, pero en ratas y ratones las prolinas se sustituyen en lugares críticos y no se produce amiloidogénesis. [ cita necesaria ] Los estudios que compararon el péptido β amiloide sintético con el recombinante en ensayos que miden la tasa de fibrilación, la homogeneidad de las fibrillas y la toxicidad celular mostraron que el péptido β amiloide recombinante tiene una tasa de fibrilación más rápida y una mayor toxicidad que el péptido β amiloide sintético. [63]

Existen múltiples clases de secuencias de polipéptidos formadores de amiloide. [8] [52] [53] Los polipéptidos ricos en glutamina son importantes en la amiloidogénesis de priones de levaduras y mamíferos , así como en los trastornos de repetición de trinucleótidos , incluida la enfermedad de Huntington . Cuando los polipéptidos ricos en glutamina están en una conformación de lámina β, las glutaminas pueden reforzar la estructura formando enlaces de hidrógeno entre sus amida carbonilos y nitrógenos tanto de la cadena principal como de las cadenas laterales. La edad de aparición de la enfermedad de Huntington muestra una correlación inversa con la longitud de la secuencia de poliglutamina , con hallazgos análogos en un sistema modelo de C. elegans con péptidos de poliglutamina diseñados. [64]

Otros polipéptidos y proteínas como la amilina y el péptido β amiloide no tienen una secuencia consenso simple y se cree que se agregan a través de segmentos de secuencia enriquecidos con residuos hidrófobos o residuos con alta propensión a formar una estructura de lámina β. [61] Entre los residuos hidrofóbicos, se encuentra que los aminoácidos aromáticos tienen la mayor propensión amiloidogénica. [65] [66]

La polimerización cruzada (fibrillas de una secuencia polipeptídica que provocan la formación de otras fibrillas de otra secuencia) se observa in vitro y posiblemente in vivo. Este fenómeno es importante, ya que explicaría la propagación de priones entre especies y las tasas diferenciales de propagación de priones, así como un vínculo estadístico entre el Alzheimer y la diabetes tipo 2. [67] En general, cuanto más similar es la secuencia peptídica, más eficiente es la polimerización cruzada, aunque secuencias completamente diferentes pueden polimerizarse cruzadamente y secuencias muy similares pueden incluso ser "bloqueadores" que previenen la polimerización. [ cita necesaria ]

Toxicidad amiloide

Las razones por las que los amiloide causan enfermedades no están claras. En algunos casos, los depósitos alteran físicamente la arquitectura del tejido, lo que sugiere una alteración de la función por algún proceso general. Un consenso emergente implica que los intermediarios prefibrilares, más que las fibras amiloides maduras, son los causantes de la muerte celular, particularmente en las enfermedades neurodegenerativas. [17] [68] Sin embargo, las fibrillas están lejos de ser inocuas, ya que mantienen activa la red de homeostasis de las proteínas, liberan oligómeros, provocan la formación de oligómeros tóxicos a través de la nucleación secundaria, crecen indefinidamente y se extienden de un distrito a otro [2] y, en algunos casos, pueden ser tóxicos en sí mismos. [69]

Se ha observado que la desregulación del calcio ocurre temprano en células expuestas a oligómeros de proteínas. Estos pequeños agregados pueden formar canales iónicos a través de membranas de bicapa lipídica y activar receptores NMDA y AMPA. Se ha planteado la hipótesis de que la formación de canales explica la desregulación del calcio y la disfunción mitocondrial al permitir la fuga indiscriminada de iones a través de las membranas celulares. [70] Los estudios han demostrado que la deposición de amiloide está asociada con la disfunción mitocondrial y la generación resultante de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden iniciar una vía de señalización que conduce a la apoptosis . [71] Hay informes que indican que los polímeros amiloides (como los de la Huntingtina, asociados con la enfermedad de Huntington) pueden inducir la polimerización de proteínas amiloidogénicas esenciales, lo que debería ser perjudicial para las células. Además, también se pueden secuestrar parejas de interacción de estas proteínas esenciales. [72]

Es probable que todos estos mecanismos de toxicidad desempeñen un papel. De hecho, la agregación de una proteína genera una variedad de agregados, todos los cuales probablemente sean tóxicos hasta cierto punto. Se ha identificado una amplia variedad de perturbaciones bioquímicas, fisiológicas y citológicas tras la exposición de células y animales a dichas especies, independientemente de su identidad. También se ha informado que los oligómeros interactúan con una variedad de objetivos moleculares. Por tanto, es poco probable que exista un mecanismo único de toxicidad o una cascada única de eventos celulares. La naturaleza mal plegada de los agregados de proteínas provoca una multitud de interacciones aberrantes con una multitud de componentes celulares, incluidas membranas, receptores de proteínas, proteínas solubles, ARN, pequeños metabolitos, etc.

Tinción histológica

En el ámbito clínico, las enfermedades amiloides suelen identificarse mediante un cambio en las propiedades espectroscópicas de colorantes aromáticos planos como la tioflavina T , el rojo congo o el NIAD-4. [73] En general, esto se atribuye al cambio ambiental, ya que estos tintes se intercalan entre las cadenas β para confinar su estructura. [74]

La positividad del Rojo Congo sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de amiloidosis . En general, la unión del rojo Congo a las placas de amiloide produce una birrefringencia típica de color verde manzana cuando se observa bajo luz de polarización cruzada. Recientemente, se aprovechó una mejora significativa del rendimiento cuántico de fluorescencia de NIAD-4 para obtener imágenes de fluorescencia de súper resolución de fibrillas de amiloide [75] y oligómeros. [76] Para evitar tinciones inespecíficas, se utilizan otras tinciones histológicas , como la tinción de hematoxilina y eosina , para apagar la actividad de los tintes en otros lugares, como el núcleo, donde el tinte podría unirse. La tecnología moderna de anticuerpos y la inmunohistoquímica han facilitado la tinción específica, pero a menudo esto puede causar problemas porque los epítopos pueden quedar ocultos en el pliegue amiloide; en general, la estructura de una proteína amiloide es una conformación diferente a la que reconoce el anticuerpo.

Ver también

Referencias

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