La alfa-1 antitripsina o α 1 -antitripsina ( A1AT , α 1 AT , A1A o AAT ) es una proteína que pertenece a la superfamilia de las serpinas . Está codificado en humanos por el gen SERPINA1 . Un inhibidor de la proteasa , también se conoce como inhibidor de la proteinasa alfa 1 ( A1PI ) o antiproteinasa alfa 1 ( A1AP ) porque inhibe varias proteasas (no solo la tripsina ). [5] En la literatura biomédica más antigua, a veces se le llamaba inhibidor de tripsina sérica (ITS, terminología anticuada), porque su capacidad como inhibidor de tripsina era una característica destacada de sus primeros estudios. Como tipo de inhibidor enzimático , protege los tejidos de las enzimas de las células inflamatorias , especialmente la elastasa de neutrófilos , y tiene un rango de referencia en sangre de 0,9 a 2,3 g/L (en EE. UU. el rango de referencia se expresa como mg/dL o micromoles). , pero la concentración puede aumentar muchas veces en caso de inflamación aguda . [6]
Cuando la sangre contiene cantidades inadecuadas de A1AT o A1AT funcionalmente defectuosa (como en la deficiencia de alfa-1 antitripsina ), la elastasa de neutrófilos queda excesivamente libre para descomponer la elastina , degradando la elasticidad de los pulmones , lo que resulta en complicaciones respiratorias , como obstructivas crónicas. enfermedad pulmonar , en adultos. Normalmente, la A1AT abandona su sitio de origen, el hígado , y se incorpora a la circulación sistémica ; La A1AT defectuosa puede no lograrlo y acumularse en el hígado, lo que provoca cirrosis tanto en adultos como en niños .
Además de unirse a la elastasa de neutrófilos liberada por las células inflamatorias, la A1AT también se une a la elastasa localizada en la superficie celular, en cuyo caso la elastasa no actúa como una enzima, sino que actúa para indicar a las células que se sometan a locomoción. [7] Además de las células hepáticas, la A1PI se produce en la médula ósea, en las células linfocíticas y monocíticas del tejido linfoide y en las células de Paneth del intestino. [8]
La inactivación de A1AT por enzimas distintas de la elastasa debido a inflamación/infección hace que la migración de células T se detenga precisamente en el sitio donde existe la agresión patológica. Esto sugiere un papel para α1PI no sólo en la locomoción de linfocitos a través de los tejidos, sino también como consecuencia de la infección, un papel principal como centinela en la vigilancia inmune. [9]
La A1AT es a la vez un inhibidor de proteasa endógeno y exógeno que se utiliza como medicamento . La forma farmacéutica se purifica a partir de sangre de donantes humanos y se vende con el nombre común alfa 1 –inhibidor de proteinasa (humana) y con varios nombres comerciales (incluidos Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C y Zemaira). También están disponibles versiones recombinantes , pero actualmente se utilizan en la investigación médica más que como medicamento.
La A1AT es una serpina de 52 kDa y, en medicina , se considera la serpina más destacada; Los términos α1-antitripsina e inhibidor de proteasa ( P i ) a menudo se usan indistintamente.
La mayoría de las serpinas inactivan las enzimas uniéndose a ellas de forma covalente . Estas enzimas se liberan localmente en concentraciones relativamente bajas, donde proteínas como la A1AT las eliminan inmediatamente. En la reacción de fase aguda , se requiere una elevación adicional para "limitar" el daño causado por los granulocitos neutrófilos activados y su enzima elastasa , que degrada la elastina de la fibra del tejido conectivo .
Además de limitar la actividad de la elastasa para limitar la degradación del tejido, A1PI también actúa para inducir la locomoción de linfocitos a través del tejido, incluidas las células T inmaduras a través del timo, donde las células T inmaduras maduran para convertirse en células T inmunocompetentes que se liberan en el tejido para elevar la capacidad de respuesta inmune. [10]
Como todos los inhibidores de serina proteasa , A1AT tiene una estructura secundaria característica de láminas beta y hélices alfa . Las mutaciones en estas áreas pueden dar lugar a proteínas no funcionales que pueden polimerizarse y acumularse en el hígado (cirrosis hepática infantil).
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Los trastornos de esta proteína incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina , un trastorno hereditario autosómico codominante en el que una deficiencia de alfa-1 antitripsina conduce a una degradación crónica no inhibida del tejido. Esto provoca la degradación especialmente del tejido pulmonar y eventualmente conduce a manifestaciones características de enfisema pulmonar . [11] La evidencia ha demostrado [12] que el humo del cigarrillo puede provocar la oxidación de la metionina 358 de la α 1 -antitripsina (382 en la forma preprocesada que contiene el péptido señal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para unirse a la elastasa; Se cree que este es uno de los principales mecanismos por los cuales el tabaquismo (o el humo de segunda mano) puede provocar enfisema. Debido a que la A1AT se expresa en el hígado, ciertas mutaciones en el gen que codifica la proteína pueden provocar un plegamiento incorrecto y una secreción alterada, lo que puede provocar cirrosis hepática .
Una forma extremadamente rara de Pi , denominada Pi Pittsburgh , funciona como antitrombina (una serpina relacionada ) , debido a una mutación ( Met 358 Arg ). Se ha informado que una persona con esta mutación murió debido a una diátesis hemorrágica . [13]
Una biopsia de hígado mostrará abundantes glóbulos PAS positivos dentro de los hepatocitos periportales.
Se ha descubierto que los pacientes con artritis reumatoide (AR) producen autoanticuerpos contra la forma carbamilada de A1AT en el líquido sinovial . Esto sugiere que la A1AT puede desempeñar un papel antiinflamatorio o protector de tejidos fuera de los pulmones. Estos anticuerpos se asocian con un curso más grave de la enfermedad, pueden observarse años antes del inicio de la enfermedad y pueden predecir el desarrollo de AR en pacientes con artralgia . En consecuencia, actualmente se está desarrollando A1AT carbamilada como biomarcador antigénico para la AR. [14]
La proteína se denominó inicialmente "antitripsina" debido a su capacidad para unirse e inactivar irreversiblemente la enzima tripsina de forma covalente in vitro . La tripsina, un tipo de peptidasa , es una enzima digestiva activa en el duodeno y en otros lugares.
El término alfa-1 se refiere al comportamiento de la proteína en la electroforesis de proteínas . En la electroforesis, el componente proteico de la sangre se separa mediante una corriente eléctrica . Hay varios grupos , el primero es la albúmina , el segundo es el alfa , el tercero es el beta y el cuarto es el gamma ( inmunoglobulinas ). Las proteínas distintas de la albúmina se denominan globulinas .
La región alfa se puede dividir en dos subregiones, denominadas "1" y "2". La alfa-1 antitripsina es la proteína principal de la región alfa-globulina 1.
Otro nombre utilizado es inhibidor de la proteinasa alfa-1 (α 1 -PI).
El gen está situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.1).
Se han descrito más de 100 variantes diferentes de α 1 -antitripsina en diversas poblaciones. Los europeos del noroeste tienen mayor riesgo de portar una de las formas mutantes más comunes de A1AT, la mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474). [15]
A1AT es una glicoproteína monocatenaria que consta de 394 aminoácidos en su forma madura y presenta muchas glicoformas . Los tres sitios de glicosilación ligados a N están equipados principalmente con los llamados N- glicanos diantenarios . Sin embargo, un sitio particular muestra una cantidad considerable de heterogeneidad ya que los N- glicanos tri- e incluso tetraantenarios pueden unirse a la Asparagina 107 ( nomenclatura de aminoácidos UniProtKB ). Estos glicanos transportan diferentes cantidades de ácidos siálicos cargados negativamente; esto provoca la heterogeneidad observada en A1AT normal cuando se analiza mediante enfoque isoeléctrico . Además, se demostró que los N-glicanos triantenarios fucosilados tienen la fucosa como parte del llamado epítopo Sialyl Lewis x , [16] que podría conferir a esta proteína propiedades particulares de reconocimiento de células proteína. Se encuentra que el único residuo de cisteína de A1AT en la posición 256 ( nomenclatura UniProtKB ) está unido covalentemente a una única cisteína libre mediante un puente disulfuro . [dieciséis]
El nivel de A1AT en suero se determina con mayor frecuencia agregando un anticuerpo que se une a la A1AT y luego usando turbidimetría para medir cuánta A1AT está presente. Otros métodos de detección incluyen el uso de ensayos de inmunoabsorción ligados a enzimas y la inmunodifusión radial.
Se utilizan diferentes métodos analíticos para determinar el fenotipo A1AT . Como la electroforesis de proteínas es imprecisa, el fenotipo A1AT se analiza mediante enfoque isoeléctrico (IEF) en el rango de pH 4,5-5,5, donde la proteína migra en un gel según su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH .
La A1AT normal se denomina M , ya que migra hacia el centro de dicho gel IEF. Otras variantes son menos funcionales y se denominan AL y NZ, dependiendo de si corren proximales o distales a la banda M. La presencia de bandas desviadas en el IEF puede significar la presencia de deficiencia de alfa-1 antitripsina . Dado que el número de mutaciones identificadas ha superado el número de letras del alfabeto, se han añadido subíndices a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente.
Como cada persona tiene dos copias del gen A1AT , un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede tener dos bandas diferentes en el electroenfoque, aunque un heterocigoto con un mutante nulo que suprime la expresión del gen solo mostrará una banda.
En los resultados de los análisis de sangre , los resultados del IEF se anotan como P i MM, donde P i significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de ese paciente.
Los niveles de alfa-1 antitripsina en sangre dependen del genotipo . Algunas formas mutantes no se pliegan adecuadamente y, por lo tanto, son objeto de destrucción en el proteosoma , mientras que otras tienen tendencia a polimerizarse y quedar retenidas en el retículo endoplásmico . Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son:
Se han descrito otras formas más raras; En total, existen más de 80 variantes.
Los concentrados de alfa-1 antitripsina se preparan a partir del plasma sanguíneo de donantes de sangre. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado el uso de cuatro productos de alfa-1 antitripsina derivados de plasma humano: Prolastin, Zemaira, Glassia y Aralast. [24] [25] [26] [27] [28] [29] Estos productos para la terapia de aumento intravenoso A1AT pueden costar hasta $100 000 por año por paciente. [30] Se administran por vía intravenosa a una dosis de 60 mg/kg una vez por semana; dosis más altas no proporcionan beneficios adicionales, aunque pueden usarse en previsión de una interrupción de la administración semanal, como por ejemplo durante unas vacaciones. [31]
El inhibidor de la proteinasa alfa1 (Respreeza) fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2015. [32] Está indicado para el tratamiento de mantenimiento, para retardar la progresión del enfisema en adultos con deficiencia grave documentada del inhibidor de la proteinasa alfa1 (p. ej., genotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ). [32] Las personas deben estar bajo tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo y mostrar evidencia de enfermedad pulmonar progresiva (por ejemplo, menor volumen espiratorio forzado por segundo (FEV1) previsto, capacidad para caminar deteriorada o mayor número de exacerbaciones) según la evaluación de un profesional de la salud. experimentado en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la proteinasa alfa1. [32]
Los efectos secundarios más comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, disnea (dificultad para respirar) y náuseas. [32] Se han observado reacciones alérgicas durante el tratamiento, algunas de las cuales fueron graves. [32]
Se está estudiando la terapia con A1AT aumentada en aerosol. [ ¿cuando? ] Esto implica inhalar A1AT humana purificada en los pulmones y atrapar la A1AT en el tracto respiratorio inferior. Sin embargo, es posible que la A1AT inhalada no llegue a las fibras de elastina del pulmón donde se produce la lesión de la elastasa. Actualmente se están realizando más estudios. [ ¿cuando? ] [ cita necesaria ] La alfa-1 antitripsina recombinante aún no está disponible para su uso como medicamento, pero está en desarrollo. [ ¿cuando? ]
Axelsson y Laurell investigaron por primera vez la posibilidad de que variantes alélicas de A1AT condujeran a la enfermedad en 1965. [33]
{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )Interpretación: factor de riesgo patógeno
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