El factor X , también conocido con el epónimo factor Stuart-Prower , es una enzima ( EC 3.4.21.6) de la cascada de la coagulación . Es una serina endopeptidasa (grupo de proteasa S1, clan PA ). El factor X se sintetiza en el hígado y requiere vitamina K para su síntesis.
El factor X es activado, por hidrólisis, en factor Xa tanto por el factor IX (con su cofactor, el factor VIII en un complejo conocido como tenasa intrínseca ) como por el factor VII con su cofactor, el factor tisular (un complejo conocido como tenasa extrínseca ). Es por tanto el primer miembro de la vía común final o vía de la trombina .
Actúa escindiendo la protrombina en dos lugares (un enlace Arg - Thr y luego un enlace Arg - Ile ), lo que produce la trombina activa . Este proceso se optimiza cuando el factor Xa forma un complejo con el cofactor V activado en el complejo de protrombinasa .
El factor Xa es inactivado por el inhibidor de la proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI), un inhibidor de la serina proteasa (serpina). La afinidad de esta proteína por el factor Xa aumenta 1000 veces por la presencia de la proteína Z , mientras que no requiere proteína Z para la inactivación del factor XI . Los defectos en la proteína Z provocan un aumento de la actividad del factor Xa y una propensión a la trombosis.
La vida media del factor X es de 40 a 45 horas.
La primera estructura cristalina del factor Xa humano se depositó en mayo de 1993. Hasta la fecha, se han depositado en el banco de datos de proteínas 191 estructuras cristalinas de factor Xa con diversos inhibidores. El sitio activo del factor Xa se divide en cuatro subbolsillos: S1, S2, S3 y S4. El subbolsillo S1 determina el componente principal de selectividad y unión. El subbolsillo S2 es pequeño, poco profundo y no está bien definido. Se fusiona con el subbolsillo S4. La subbolsa S3 está situada en el borde de la bolsa S1 y está bastante expuesta a los disolventes. El subbolsillo S4 tiene tres dominios de unión a ligando: la "caja hidrofóbica", el "agujero catiónico" y el sitio de agua. Los inhibidores del factor Xa generalmente se unen en una conformación en forma de L, donde un grupo del ligando ocupa el bolsillo aniónico S1 revestido por los residuos Asp 189, Ser 195 y Tyr 228, y otro grupo del ligando ocupa el bolsillo aromático S4 revestido por los residuos. Tyr99, Phe 174 y Trp215. Normalmente, un grupo conector bastante rígido une estos dos sitios de interacción. [5]
El gen del factor X humano se encuentra en el cromosoma 13 (13q34).
La deficiencia congénita de factor X es muy rara (1:1.000.000) y puede presentarse con epistaxis (sangrados nasales), hemartrosis (sangrado en las articulaciones) y pérdida de sangre gastrointestinal. Aparte de la deficiencia congénita, ocasionalmente pueden aparecer niveles bajos de factor X en varias enfermedades. Por ejemplo, la deficiencia de factor X se puede observar en la amiloidosis , donde el factor X se adsorbe en las fibrillas de amiloide en la vasculatura.
La deficiencia de vitamina K o el antagonismo de la warfarina (o un medicamento similar) conduce a la producción de un factor X inactivo. En la terapia con warfarina, esto es deseable para prevenir la trombosis . A finales de 2007, cuatro de cada cinco terapias anticoagulantes emergentes tenían como objetivo esta enzima. [6]
La inhibición del factor Xa ofrecería un método alternativo para la anticoagulación. Los inhibidores directos de Xa son anticoagulantes populares.
Los polimorfismos en el factor X se han asociado con una mayor prevalencia en infecciones bacterianas, lo que sugiere un posible papel en la regulación directa de la respuesta inmune a patógenos bacterianos. [7]
El factor X forma parte del plasma fresco congelado y del complejo de protrombinasa. Hay dos concentrados de Factor X disponibles comercialmente: "Factor XP Behring" fabricado por CSL Behring , [8] y Factor X Coagadex de alta pureza producido por Bio Products Laboratory y aprobado para su uso en los Estados Unidos por la FDA en octubre de 2015, y en la UE en marzo de 2016, después de la aceptación anterior por parte del CHMP y COMP. [9] [10] [11] [12]
Kcentra, fabricado por CSL Behring, es un concentrado que contiene factores de coagulación II, VII, IX y X, y proteínas antitrombóticas C y S. [13]
La proteasa del factor Xa se puede utilizar en bioquímica para eliminar etiquetas de proteínas que mejoran la expresión o purificación de una proteína de interés. Su sitio de escisión preferido (después de la arginina en la secuencia Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR o IDGR) se puede diseñar fácilmente entre una secuencia de etiqueta y la proteína de interés. Después de la expresión y purificación, la etiqueta se elimina proteolíticamente mediante el factor Xa.
El factor Xa es la forma activada del factor X de coagulación, también conocido como tromboquinasa y con el mismo nombre como factor Stuart-Prower. El factor X es una enzima , una serina endopeptidasa , que desempeña un papel clave en varias etapas del sistema de coagulación . El factor X se sintetiza en el hígado . Los anticoagulantes más utilizados en la práctica clínica, la warfarina y la serie de anticoagulantes heparina y fondaparinux , actúan inhibiendo la acción del Factor Xa en diversos grados.
Los modelos tradicionales de coagulación desarrollados en la década de 1960 preveían dos cascadas separadas, la vía extrínseca (factor tisular (FT)) y la vía intrínseca. Estas vías convergen en un punto común, la formación del complejo Factor Xa/Va que, junto con el calcio y unido a una superficie de fosfolípidos , genera trombina (Factor IIa) a partir de protrombina (Factor II) .
Un nuevo modelo, el modelo de anticoagulación basado en células, parece explicar más completamente los pasos de la coagulación. Este modelo tiene tres etapas: 1) inicio de la coagulación en las células portadoras de TF, 2) amplificación de la señal procoagulante por la trombina generada en la célula portadora de TF y 3) propagación de la generación de trombina en la superficie de las plaquetas . El factor Xa juega un papel clave en estas tres etapas. [14]
En la etapa 1, el factor VII se une a la proteína transmembrana TF en la superficie de las células y se convierte en factor VIIa. El resultado es un complejo Factor VIIa/TF, que cataliza la activación del Factor X y del Factor IX . El factor Xa formado en la superficie de las células portadoras de TF interactúa con el factor Va para formar el complejo de protrombinasa que genera pequeñas cantidades de trombina en la superficie de las células portadoras de TF.
En la etapa 2, la etapa de amplificación, si se ha generado suficiente trombina, se produce la activación de las plaquetas y los cofactores asociados a las plaquetas .
En la etapa 3, generación de trombina, el factor XIa activa el factor IX libre en la superficie de las plaquetas activadas. El Factor IXa activado con el Factor VIIIa forma el complejo "tenasa" . Este complejo "tenasa" activa más factor X, que a su vez forma nuevos complejos de protrombinasa con el factor Va. El factor Xa es el componente principal del complejo de protrombinasa que convierte grandes cantidades de protrombina : el "estallido de trombina". Cada molécula de Factor Xa puede generar 1000 moléculas de trombina. Esta gran explosión de trombina es responsable de la polimerización de la fibrina para formar un trombo .
El factor Xa también desempeña un papel en otros procesos biológicos que no están directamente relacionados con la coagulación, como la cicatrización de heridas, la remodelación de tejidos, la inflamación, la angiogénesis y la aterosclerosis.
La inhibición de la síntesis o actividad del factor X es el mecanismo de acción de muchos anticoagulantes que se utilizan en la actualidad. La warfarina, un derivado sintético de la cumarina , es el anticoagulante oral más utilizado en Estados Unidos. En algunos países europeos se utilizan otros derivados cumarínicos ( fenprocumón y acenocumarol ). Estos agentes conocidos como antagonistas de la vitamina K (AVK), inhiben la carboxilación dependiente de la vitamina K de los factores II (protrombina), VII, IX, X en el hepatocito. Esta carboxilación después de la traducción es esencial para la actividad fisiológica. [15]
La heparina (heparina no fraccionada) y sus derivados, la heparina de bajo peso molecular (HBPM), se unen a un cofactor plasmático , la antitrombina (AT), para inactivar varios factores de coagulación IIa, Xa, XIa y XIIa. La afinidad de la heparina no fraccionada y las diversas LMWH por el factor Xa varía considerablemente. La eficacia de los anticoagulantes a base de heparina aumenta a medida que aumenta la selectividad por el factor Xa. La HBPM muestra una mayor inactivación del factor Xa en comparación con la heparina no fraccionada, y el fondaparinux, un agente basado en la secuencia crítica de pentasacáridos de la heparina, muestra más selectividad que la HBPM. Esta inactivación del Factor Xa por las heparinas se denomina "indirecta", ya que depende de la presencia de AT y no de una interacción directa con el Factor Xa.
Recientemente se ha desarrollado una nueva serie de inhibidores específicos del factor Xa de acción directa. Estos incluyen los medicamentos rivaroxaban , apixaban , betrixaban , LY517717, darexaban (YM150), edoxaban y 813893. Estos agentes tienen varias ventajas teóricas sobre la terapia actual. Pueden administrarse por vía oral. Tienen un rápido inicio de acción. Y pueden ser más eficaces contra el factor Xa porque inhiben tanto el factor Xa libre como el factor Xa en el complejo de protrombinasa. [dieciséis]
Los científicos estadounidenses y británicos describieron la deficiencia del factor X de forma independiente en 1953 y 1956, respectivamente. Al igual que con otros factores de coagulación, el factor recibió inicialmente el nombre de estos pacientes, el Sr. Rufus Stuart (1921) y la Srta. Audrey Prower (1934). En ese momento, esos investigadores no podían saber que el defecto genético humano que habían identificado se encontraría en la enzima previamente caracterizada llamada tromboquinasa.
Tromboquinasa fue el nombre acuñado por Paul Morawitz en 1904 para describir la sustancia que convertía la protrombina en trombina y provocaba la coagulación de la sangre. [17] Ese nombre encarnaba un nuevo concepto importante en la comprensión de la coagulación sanguínea: que una enzima era de importancia crítica en la activación de la protrombina. Morawitz creía que su enzima provenía de células como las plaquetas, pero, de acuerdo con el estado de conocimiento sobre las enzimas en ese momento, no tenía una idea clara sobre la naturaleza química de su tromboquinasa o su mecanismo de acción. Esas incertidumbres llevaron a décadas durante las cuales los términos tromboquinasa y tromboplastina se utilizaron para describir el activador de la protrombina y generaron controversia sobre su naturaleza química y origen. [18]
En 1947, J. Haskell Milstone aisló una proenzima del plasma bovino que, cuando se activaba, convertía la protrombina en trombina. Siguiendo la designación de Morawitz, la llamó protromboquinasa [19] y en 1951 había purificado la enzima activa, la tromboquinasa. Durante los años siguientes demostró que la tromboquinasa era una enzima proteolítica que, por sí sola, podía activar la protrombina. Su actividad mejoró enormemente mediante la adición de calcio, otros factores séricos y extractos de tejido, [20] que representaban las tromboplastinas que promovían la conversión de protrombina en trombina mediante su interacción con la tromboquinasa. En 1964, Milstone resumió su trabajo y el de otros: “Hay muchas reacciones químicas que son tan lentas que no tendrían utilidad fisiológica si no fueran aceleradas por enzimas. Ahora nos enfrentamos a una reacción, catalizada por una enzima, que sigue siendo demasiado lenta a menos que esté ayudada por factores accesorios”. [21]
Se ha demostrado que el factor X interactúa con el inhibidor de la vía del factor tisular . [22]
La oleada de interés refleja una comprensión cada vez mayor de lo que los médicos llaman la cascada de la coagulación... Cuatro nuevos anticoagulantes se dirigen a una enzima llamada factor Xa, una de varias enzimas que desempeñan un papel importante en la cascada.
Hasta la aprobación del medicamento huérfano hoy, no había ninguna terapia de reemplazo de factor de coagulación específica disponible para pacientes con deficiencia hereditaria de factor X.
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