Cofactor II de la heparina

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

El cofactor II de heparina ( HCII ), una proteína codificada por el gen SERPIND1 , es un factor de coagulación que inhibe IIa y es un cofactor de la heparina y el sulfato de dermatán ("antitrombina menor"). ^[5]

El producto codificado por este gen es un inhibidor de la serina proteasa que inhibe rápidamente la trombina en presencia de sulfato de dermatán o heparina. El gen contiene cinco exones y cuatro intrones . Esta proteína comparte homología con la antitrombina III y otros miembros de la superfamilia de la alfa-1 antitripsina . Las mutaciones en este gen están asociadas con la deficiencia del cofactor II de la heparina. ^[5] La deficiencia del cofactor II de la heparina puede conducir a un aumento de la generación de trombina y a un estado de hipercoagulabilidad .

En 1981 se realizó un experimento de purificación del cofactor II de la heparina, en el que se descubrió que la versión purificada de la proteína consta de una sola cadena polipeptídica . ^[6] Experimentos posteriores demostraron que la presencia de β-mercaptoetanol no afecta la actividad del HCII en la electroforesis en gel . El β-mercaptoetanol se utiliza normalmente para la reducción de enlaces disulfuro dentro de una molécula, pero la electroforesis en gel reveló que el HCII no tiene ninguno de estos enlaces. La estructura es similar a la antitrombina III (ATIII), que se sabía que inhibía eficazmente la trombina y el factor de coagulación X _a . ^[6] Este experimento sugirió que el HCII tiene una fuerte inhibición de la trombina, pero una débil inhibición del factor de coagulación X _a .

El cofactor II de heparina puede desempeñar un papel en la respuesta inmune , ya que se ha asociado con la degradación de proteínas mediada por leucocitos , que libera citocinas en la respuesta inflamatoria con neutrófilos y monocitos . ^[7] Su papel ha sido cuestionado porque, aunque es un inhibidor de la trombina , la ausencia de HCII no da como resultado niveles significativamente más altos de trombosis . ^[7] Esto no niega los resultados del estudio de 1981, pero los nuevos descubrimientos crean más preguntas sobre el mecanismo biológico y la función de la proteína. Sin embargo, este cofactor muestra una mayor capacidad para inhibir la trombina en mujeres embarazadas, protegiéndolas de la trombosis. Las mujeres embarazadas han mostrado mayores niveles de cofactor II de heparina, así como de sulfato de dermatán, que es un polisacárido que se espera que participe en la reparación de heridas, la coagulación y el mantenimiento general de todo el cuerpo. Es probable que las mujeres embarazadas que tuvieron trombosis también tengan niveles bajos de cofactor II de heparina, pero aún se desconoce si esto es una causa. ^[8]

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000099937 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000022766 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
5. "Gen Entrez: inhibidor de la serpina peptidasa SERPIND1, clado D (cofactor de heparina), miembro 1".
6. Tollefsen, DM; Majerus, DW; Blank, MK (marzo de 1982). "Cofactor II de la heparina. Purificación y propiedades de un inhibidor de la trombina dependiente de la heparina en el plasma humano". Journal of Biological Chemistry . 257 (5): 2162–2169. doi : 10.1016/s0021-9258(18)34900-7 . ISSN  0021-9258. PMID  6895893.
7. Brummel-Ziedins, Kathleen; Mann, Kenneth G. (1 de enero de 2018). "Base molecular de la coagulación sanguínea". Hematología : 1885–1905.e8. doi :10.1016/B978-0-323-35762-3.00126-8. ISBN 9780323357623.
8. Huntington, James A. (1 de enero de 2005). "Activación de serpinas por heparina". Química y biología de la heparina y el sulfato de heparán : 367–398. doi :10.1016/B978-008044859-6/50014-9. ISBN 9780080448596.

Lectura adicional

• Griffith MJ, Carraway T, White GC, Dombrose FA (1983). "Receptor de serpina 1: actividades del cofactor de heparina en una familia con deficiencia hereditaria de antitrombina III: evidencia de un segundo cofactor de heparina en el plasma humano". Blood . 61 (1): 111–118. doi : 10.1182/blood.V61.1.111.111 .
• Pizzo SV (1989). "Receptor de serpina 1: un receptor hepático que media la depuración de complejos antitrombina III-proteinasa". Am. J. Med . 87 (3B): 10S–14S. doi :10.1016/0002-9343(89)80524-8. PMID  2552799.
• Uszyński M (1992). "Anticoagulantes tisulares en la placenta humana: estudio preliminar con un anticoagulante similar a la heparina y revisión de la literatura". Gynecol. Obstet. Invest . 32 (3): 129–33. doi :10.1159/000293013. PMID  1836773.
• Sutherland JS, Bhakta V, Filion ML, Sheffield WP (2006). "La cola transferible: la fusión de la extensión ácida N-terminal del cofactor II de heparina con el inhibidor de proteinasa alfa1 M358R aumenta específicamente la tasa de inhibición de la trombina". Bioquímica . 45 (38): 11444–52. doi :10.1021/bi0609624. PMID  16981704.
• Giri TK, Tollefsen DM (2006). "Sulfato de dermatán placentario: aislamiento, actividad anticoagulante y asociación con el cofactor II de la heparina". Blood . 107 (7): 2753–8. doi :10.1182/blood-2005-09-3755. PMC  1895383 . PMID  16339402.
• Liu T, Qian WJ, Gritsenko MA, et al. (2006). "Análisis del N-glicoproteoma plasmático humano mediante sustracción de inmunoafinidad, química de hidrazida y espectrometría de masas". J. Proteome Res . 4 (6): 2070–80. doi :10.1021/pr0502065. PMC  1850943 . PMID  16335952.
• Rual JF, Venkatesan K, Hao T, et al. (2005). "Hacia un mapa a escala del proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Nature . 437 (7062): 1173–8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
• Schillinger M, Exner M, Sabeti S, et al. (2005). "La actividad plasmática elevada del cofactor II de la heparina protege contra la reestenosis después de la colocación de un stent femoropoplíteo". Thromb. Haemost . 92 (5): 1108–13. doi :10.1160/TH04-05-0311. PMID  15543340. S2CID  13806207.
• Collins JE, Wright CL, Edwards CA, et al. (2005). "Un enfoque basado en la anotación del genoma para clonar el ORFeome humano". Genome Biol . 5 (10): R84. doi : 10.1186/gb-2004-5-10-r84 . PMC  545604. PMID  15461802 .
• Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, et al. (2004). "La comparación de secuencias de genes humanos y de ratón revela una estructura de bloque homóloga en las regiones promotoras". Genome Res . 14 (9): 1711–8. doi :10.1101/gr.2435604. PMC  515316 . PMID  15342556.
• Corral J, Aznar J, Gonzalez-Conejero R, et al. (2006). "Deficiencia homocigótica del cofactor II de la heparina: relevancia del residuo de glutamato P17 en serpinas, relación con enfermedades conformacionales y papel en la trombosis". Circulation . 110 (10): 1303–7. doi : 10.1161/01.CIR.0000140763.51679.D9 . PMID  15337701.
• Fortenberry YM, Whinna HC, Gentry HR, et al. (2004). "Mapeo molecular del complejo cofactor II de trombina-heparina". J. Biol. Chem . 279 (41): 43237–44. doi : 10.1074/jbc.M406716200 . PMID:  15292227.
• Zhang F, Wu Y, Ma Q, et al. (2004). "Estudios sobre el efecto del calcio en las interacciones entre la heparina y el cofactor II de la heparina mediante resonancia de plasmón de superficie". Clin. Appl. Thromb. Hemost . 10 (3): 249–57. doi :10.1177/107602960401000307. PMID  15247982. S2CID  21405427.
• Anderson NL, Polanski M, Pieper R, et al. (2004). "El proteoma plasmático humano: una lista no redundante desarrollada mediante la combinación de cuatro fuentes independientes". Mol. Cell. Proteómica . 3 (4): 311–26. doi : 10.1074/mcp.M300127-MCP200 . PMID:  14718574.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 99 (26): 16899–903. Bibcode :2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241 . PMID  12477932.
• Noda A, Wada H, Kusiya F, et al. (2003). "Niveles plasmáticos de cofactor de heparina II (HCII) y complejo trombina-HCII en pacientes con coagulación intravascular diseminada". Clin. Appl. Thromb. Hemost . 8 (3): 265–71. doi : 10.1177/107602960200800311 . PMID  12361205.
• Baglin TP, Carrell RW, Church FC, et al. (2002). "Las estructuras cristalinas del cofactor II de la heparina nativo y en complejos con trombina revelan un mecanismo alostérico de múltiples pasos". Proc. Natl. Sci. USA . 99 (17): 11079–84. Bibcode :2002PNAS...9911079B. doi : 10.1073/pnas.162232399 . PMC  123213 . PMID  12169660.
• Cunningham MA, Bhakta V, Sheffield WP (2003). "La alteración del cofactor II de la heparina en VAL439 (P6) altera la inhibición de la trombina o confiere resistencia a la elastasa". Trombosis. Haemost . 88 (1): 89–97. doi :10.1055/s-0037-1613159. PMID  12152684. S2CID  1467230.
• Hayakawa Y, Hirashima Y, Kurimoto M, et al. (2002). "Contribución de los residuos básicos de la hélice A del cofactor II de la heparina a la inhibición de la trombina mediada por heparina o dermatán sulfato". FEBS Lett . 522 (1–3): 147–50. doi :10.1016/S0014-5793(02)02930-7. PMID  12095635. S2CID  12634527.
• Mitchell JW, Church FC (2002). "Los residuos de ácido aspártico 72 y 75 y el sulfato de tirosina 73 del cofactor II de la heparina promueven interacciones intramoleculares durante la unión de glicosaminoglicanos y la inhibición de la trombina". J. Biol. Chem . 277 (22): 19823–30. doi : 10.1074/jbc.M200630200 . PMID  11856753.
• Böhme C, Nimtz M, Grabenhorst E, et al. (2002). "Sulfatación de tirosina y N-glicosilación del cofactor II de heparina humana a partir de plasma y células ováricas de hámster chino recombinantes y sus efectos sobre la unión de la heparina". Eur. J. Biochem . 269 (3): 977–88. doi :10.1046/j.0014-2956.2001.02732.x. PMID  11846800.

Enlaces externos

• Base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.019 Archivado el 31 de marzo de 2017 en Wayback Machine
• Heparina+Cofactor+II en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• He L, Vicente C, Westrick R, Eitzman D, Tollefsen D (2002). "El cofactor II de la heparina inhibe la trombosis arterial después de una lesión endotelial". J Clin Invest . 109 (2): 213–9. doi :10.1172/JCI13432. PMC  150836 . PMID  11805133.