Los efectos secundarios comunes incluyen acidez de estómago , náuseas , indigestión y dolor abdominal . [8] En comparación con otros AINE, puede tener otros efectos secundarios como sangrado gastrointestinal . [10] El uso a largo plazo se ha asociado con insuficiencia renal y, raramente, insuficiencia hepática , y puede exacerbar la condición de los pacientes con insuficiencia cardíaca. [8] En dosis bajas, no parece aumentar el riesgo de ataque cardíaco ; sin embargo, en dosis más altas puede hacerlo. [10] El ibuprofeno también puede empeorar el asma . [10] Si bien su seguridad al comienzo del embarazo no está clara, [8] parece ser perjudicial en etapas posteriores del embarazo, por lo que no se recomienda durante ese período. [11] Al igual que otros AINE, actúa inhibiendo la producción de prostaglandinas al disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX). [8] El ibuprofeno es un agente antiinflamatorio más débil que otros AINE. [10]
El ibuprofeno fue descubierto en 1961 por Stewart Adams y John Nicholson [12] mientras trabajaban en Boots UK Limited e inicialmente se comercializó como Brufen. [13] Está disponible bajo varias marcas, incluidas Advil , Motrin y Nurofen . [8] [14] El ibuprofeno se comercializó por primera vez en 1969 en el Reino Unido y en 1974 en los Estados Unidos. [8] [13] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [15] Está disponible como medicamento genérico . [8] En 2022, fue el 33.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 17 millones de recetas. [16] [17]
Usos médicos
Ejemplo de unas tabletas de ibuprofeno de 200 mgUn frasco de 150 ml (dosis de 100 mg/5 ml) de ibuprofeno, vendido en Grecia
El ibuprofeno se utiliza principalmente para tratar la fiebre (incluida la fiebre posvacunación), el dolor leve a moderado (incluido el alivio del dolor después de una cirugía ), la menstruación dolorosa , la osteoartritis , el dolor dental, los dolores de cabeza y el dolor causado por cálculos renales . Alrededor del 60% de las personas responden a cualquier AINE; aquellos que no responden bien a un AINE en particular pueden responder a otro. [18] Una revisión médica Cochrane de 51 ensayos de AINE para el tratamiento del dolor lumbar encontró que "los AINE son efectivos para el alivio sintomático a corto plazo en pacientes con dolor lumbar agudo". [19]
En algunos países, el ibuprofeno lisina (la sal de lisina del ibuprofeno, a veces llamada "lisinato de ibuprofeno") está autorizado para el tratamiento de las mismas afecciones que el ibuprofeno; se utiliza la sal de lisina porque es más soluble en agua. [24]
En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó el ibuprofeno lisina para el cierre del conducto arterioso persistente en bebés prematuros que pesan entre 500 y 1500 g (1 y 3 lb), que no tienen más de 32 semanas de edad gestacional cuando el tratamiento médico habitual (como restricción de líquidos, diuréticos y asistencia respiratoria) no es eficaz. [25]
Pueden producirse reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia . [28] El ibuprofeno se puede cuantificar en sangre, plasma o suero para demostrar la presencia del fármaco en una persona que haya experimentado una reacción anafiláctica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Se ha publicado una monografía que relaciona la concentración plasmática de ibuprofeno, el tiempo transcurrido desde la ingestión y el riesgo de desarrollar toxicidad renal en personas que han sufrido una sobredosis. [29]
En octubre de 2020, la FDA de EE. UU. exigió que se actualizara la etiqueta del medicamento de todos los AINE para describir el riesgo de problemas renales en los fetos que resultan en un bajo nivel de líquido amniótico. [30] [31]
Riesgo cardiovascular
Junto con otros AINE, el uso crónico de ibuprofeno se correlaciona con el riesgo de progresión a hipertensión en mujeres, aunque menos que en el caso del paracetamol (acetaminofén), [32] y el infarto de miocardio (ataque cardíaco), [33] particularmente entre quienes usan dosis más altas de forma crónica. El 9 de julio de 2015, la FDA de los EE. UU. endureció las advertencias sobre el aumento del riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con el ibuprofeno y los AINE relacionados; el AINE aspirina no está incluido en esta advertencia. [34] La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió advertencias similares en 2015. [35] [36]
Según la FDA, "el ibuprofeno puede interferir con el efecto antiplaquetario de la aspirina en dosis bajas , lo que podría hacer que la aspirina sea menos efectiva cuando se usa para cardioprotección y prevención de accidentes cerebrovasculares ". Dejar pasar suficiente tiempo entre las dosis de ibuprofeno y aspirina de liberación inmediata (IR) puede evitar este problema. El tiempo transcurrido recomendado entre una dosis de ibuprofeno y una dosis de aspirina depende de cuál se tome primero. Sería de 30 minutos o más para el ibuprofeno tomado después de la aspirina de liberación inmediata, y de 8 horas o más para el ibuprofeno tomado antes de la aspirina de liberación inmediata. Sin embargo, este tiempo no se puede recomendar para la aspirina con cubierta entérica . Sin embargo, si el ibuprofeno se toma solo ocasionalmente sin el tiempo recomendado, la reducción de la cardioprotección y la prevención de accidentes cerebrovasculares de un régimen diario de aspirina es mínima. [43]
Paracetamol (acetaminofén)
El ibuprofeno combinado con paracetamol se considera generalmente seguro en niños para uso a corto plazo. [44]
Sobredosis
La sobredosis de ibuprofeno se ha vuelto común desde que se autorizó su uso sin receta (OTC). Muchas experiencias de sobredosis se informan en la literatura médica , aunque la frecuencia de complicaciones potencialmente mortales por sobredosis de ibuprofeno es baja. [45] Las respuestas humanas en casos de sobredosis varían desde la ausencia de síntomas hasta un desenlace fatal a pesar del tratamiento de cuidados intensivos. La mayoría de los síntomas son un exceso de la acción farmacológica del ibuprofeno e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos , somnolencia, mareos, dolor de cabeza, zumbido de oídos y nistagmo . Rara vez, se han informado síntomas más graves como sangrado gastrointestinal , convulsiones , acidosis metabólica , hipercalemia , presión arterial baja , frecuencia cardíaca lenta , frecuencia cardíaca rápida , fibrilación auricular , coma , disfunción hepática, insuficiencia renal aguda , cianosis , depresión respiratoria y paro cardíaco . [46] La gravedad de los síntomas varía con la dosis ingerida y el tiempo transcurrido; Sin embargo, la sensibilidad individual también juega un papel importante. En general, los síntomas observados con una sobredosis de ibuprofeno son similares a los síntomas causados por una sobredosis de otros AINE.
La correlación entre la gravedad de los síntomas y los niveles plasmáticos de ibuprofeno medidos es débil. Es poco probable que se produzcan efectos tóxicos con dosis inferiores a 100 mg/kg, pero pueden ser graves con dosis superiores a 400 mg/kg (alrededor de 150 comprimidos de 200 mg para un hombre adulto medio); [47] sin embargo, las dosis elevadas no indican que sea probable que el curso clínico sea letal. [48] Es difícil determinar una dosis letal precisa , ya que puede variar con la edad, el peso y las afecciones concomitantes de cada persona.
El tratamiento para abordar una sobredosis de ibuprofeno se basa en cómo se presentan los síntomas. En casos que se presentan temprano, se recomienda la descontaminación del estómago. Esto se logra utilizando carbón activado ; el carbón absorbe el fármaco antes de que pueda entrar en el torrente sanguíneo . El lavado gástrico ahora rara vez se utiliza, pero puede considerarse si la cantidad ingerida es potencialmente mortal, y puede realizarse dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión. No se recomienda el vómito intencionado. [49] La mayoría de las ingestiones de ibuprofeno producen solo efectos leves, y el manejo de la sobredosis es sencillo. Se deben instituir medidas estándar para mantener la producción de orina normal y controlar la función renal . [47] Dado que el ibuprofeno tiene propiedades ácidas y también se excreta en la orina, la diuresis alcalina forzada es teóricamente beneficiosa. Sin embargo, debido a que el ibuprofeno está altamente unido a las proteínas en la sangre, la excreción renal del fármaco inalterado es mínima. Por lo tanto, la diuresis alcalina forzada tiene un beneficio limitado. [50]
Aborto espontáneo
Un estudio canadiense sobre mujeres embarazadas sugiere que aquellas que tomaban cualquier tipo o cantidad de AINE (incluidos ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno ) tenían 2,4 veces más probabilidades de sufrir un aborto espontáneo que aquellas que no tomaban estos medicamentos. [51] Sin embargo, un estudio israelí no encontró un mayor riesgo de aborto espontáneo en el grupo de madres que usaban AINE. [52]
Al igual que la aspirina y la indometacina , el ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de la COX, ya que inhibe dos isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2 . La actividad analgésica , antipirética y antiinflamatoria de los AINE parece operar principalmente a través de la inhibición de la COX-2, que disminuye la síntesis de prostaglandinas implicadas en la mediación de la inflamación, el dolor, la fiebre y la hinchazón. Los efectos antipiréticos pueden deberse a la acción sobre el hipotálamo, lo que resulta en un aumento del flujo sanguíneo periférico, vasodilatación y posterior disipación del calor. La inhibición de la COX-1, en cambio, sería responsable de los efectos no deseados en el tracto gastrointestinal. [53] Sin embargo, el papel de las isoformas individuales de la COX en los efectos analgésicos, antiinflamatorios y de daño gástrico de los AINE es incierto, y diferentes compuestos causan diferentes grados de analgesia y daño gástrico. [54]
El ibuprofeno se administra como una mezcla racémica . El enantiómero R sufre una extensa interconversión al enantiómero S in vivo . Se cree que el enantiómero S es el enantiómero farmacológicamente más activo. [55] El enantiómero R se convierte a través de una serie de tres enzimas principales. Estas enzimas incluyen la acil-CoA-sintetasa, que convierte el enantiómero R en (−)- R -ibuprofeno I-CoA; la 2-arilpropionil-CoA epimerasa, que convierte (−)- R -ibuprofeno I-CoA en (+)- S -ibuprofeno I-CoA; y la hidrolasa, que convierte (+)- S -ibuprofeno I-CoA en el enantiómero S. [41] Además de la conversión del ibuprofeno al enantiómero S , el cuerpo puede metabolizar el ibuprofeno en varios otros compuestos, incluidos numerosos metabolitos hidroxilo, carboxilo y glucuronilo. Prácticamente ninguno de ellos tiene efectos farmacológicos. [41]
A diferencia de la mayoría de los otros AINE, el ibuprofeno también actúa como un inhibidor de la quinasa Rho y puede ser útil en la recuperación de una lesión de la médula espinal. [56] [57] Otra actividad inusual es la inhibición del receptor del sabor dulce. [58]
Farmacocinética
Después de la administración oral, la concentración sérica máxima se alcanza después de 1 a 2 horas, y hasta el 99% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. [59] La mayor parte del ibuprofeno se metaboliza y se elimina en 24 horas en la orina; sin embargo, el 1% del fármaco inalterado se elimina a través de la excreción biliar. [55]
Química
Síntesis moderna de ibuprofeno
El ibuprofeno es prácticamente insoluble en agua, pero muy soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos como el etanol (66,18 g/100 mL a 40 °C para EtOH al 90%), metanol , acetona y diclorometano . [60]
La síntesis original de ibuprofeno por parte del Grupo Boots comenzó con el compuesto isobutilbenceno . La síntesis tomó seis pasos. En la década de 1980, la Celanese Chemical Company desarrolló una técnica moderna y más ecológica con menos subproductos de desecho para la síntesis que involucra solo tres pasos. [61] [62] La síntesis se inicia con la acilación de isobutilbenceno utilizando el catalizador de ácido de Lewis reciclable fluoruro de hidrógeno. [63] [64] La siguiente hidrogenación catalítica de isobutilacetofenona se realiza con níquel Raney o paladio sobre carbono para conducir al paso clave, la carbonilación de 1-(4-isobutilfenil)etanol. Esto se logra mediante un catalizador de PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , a alrededor de 50 bar de presión de CO, en presencia de HCl (10%). [65] La reacción presumiblemente procede a través de la intermediación del derivado de estireno (eliminación ácida del alcohol) y el derivado de (1-cloroetil)benceno (adición de Markovnikow de HCl al doble enlace). [66]
El producto que se vende en farmacias es una mezcla racémica de los isómeros S y R. El isómero S (dextrógiro) es el más activo biológicamente; este isómero ha sido aislado y utilizado con fines médicos (ver dexibuprofeno para más detalles). [60]
El (S)-ibuprofeno, el eutómero , contiene la actividad terapéutica deseada. Curiosamente, el (R)-enantiómero inactivo, el distómero , sufre una inversión quiral unidireccional para ofrecer el (S)-enantiómero activo. Es decir, cuando el ibuprofeno se administra como un racemato, el distómero se convierte in vivo en el eutómero mientras que este último no se ve afectado. [70] [71] [72]
El ibuprofeno fue derivado del ácido propiónico por el brazo de investigación de Boots Group durante la década de 1960. [73] El nombre se deriva de los 3 grupos funcionales: isobutil (ibu) ácido propiónico (pro) fenilo (fen). [74] Su descubrimiento fue el resultado de la investigación durante las décadas de 1950 y 1960 para encontrar una alternativa más segura a la aspirina . [13] [75] La molécula fue descubierta y sintetizada por un equipo dirigido por Stewart Adams , con una solicitud de patente presentada en 1961. [13] Adams inicialmente probó el fármaco como tratamiento para su resaca . [76] En 1985, la patente mundial de Boots para el ibuprofeno expiró y se lanzaron productos genéricos. [77]
El medicamento se lanzó como tratamiento para la artritis reumatoide en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1974. Más tarde, en 1983 y 1984, se convirtió en el primer AINE (aparte de la aspirina) disponible sin receta en estos dos países. [13] [75] Boots recibió el Premio de la Reina al Logro Técnico en 1985 por el desarrollo del fármaco. [78]
En noviembre de 2013, el trabajo sobre el ibuprofeno fue reconocido con la erección de una placa azul de la Royal Society of Chemistry en la fábrica Beeston de Boots en Nottingham, [79] que dice:
En reconocimiento al trabajo realizado durante la década de 1980 por The Boots Company PLC en el desarrollo del ibuprofeno, que dio como resultado su paso de un medicamento de venta con receta a una venta sin receta, expandiendo así su uso a millones de personas en todo el mundo.
y otro en BioCity Nottingham , el sitio del laboratorio original, [79] que dice:
En reconocimiento al trabajo de investigación pionero, aquí en Pennyfoot Street, realizado por el Dr. Stewart Adams y el Dr. John Nicholson en el Departamento de Investigación de Boots, que condujo al descubrimiento del ibuprofeno utilizado por millones de personas en todo el mundo para aliviar el dolor.
Disponibilidad y administración
Una botella de ibuprofeno genérico
El ibuprofeno se empezó a comercializar con receta en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1974. [80]
El ibuprofeno se utiliza a veces para el tratamiento del acné debido a sus propiedades antiinflamatorias , y se ha vendido en Japón en forma tópica para el acné en adultos . [86] [87] Al igual que con otros AINE, el ibuprofeno puede ser útil en el tratamiento de la hipotensión ortostática grave (presión arterial baja al ponerse de pie). [88] Los AINE tienen una utilidad poco clara en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [89] [90]
El ibuprofeno se ha asociado con un menor riesgo de enfermedad de Parkinson y puede retrasarla o prevenirla. La aspirina , otros AINE y el paracetamol (acetaminofén) no tuvieron ningún efecto sobre el riesgo de Parkinson. [91] En marzo de 2011, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard anunciaron en Neurology que el ibuprofeno tenía un efecto neuroprotector contra el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson . [92] [93] [94] Se informó que las personas que consumen ibuprofeno regularmente tienen un riesgo 38% menor de desarrollar enfermedad de Parkinson, pero no se encontró tal efecto para otros analgésicos, como la aspirina y el paracetamol. El uso de ibuprofeno para reducir el riesgo de enfermedad de Parkinson en la población general no estaría libre de problemas, dada la posibilidad de efectos adversos en los sistemas urinario y digestivo. [95]
El ibuprofeno lisina se vende para aliviar rápidamente el dolor; [97] administrado en forma de sal de lisina, la absorción es mucho más rápida (35 minutos para la sal en comparación con los 90-120 minutos para el ibuprofeno). Sin embargo, un ensayo clínico con 351 participantes en 2020, financiado por Sanofi, no encontró diferencias significativas entre el ibuprofeno y el ibuprofeno lisina en cuanto al inicio de acción final o la eficacia analgésica. [98]
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Enlaces externos
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Patente GB 971700, Stewart Sanders Adams y John Stuart Nicholson, "Agentes antiinflamatorios", publicada el 30 de septiembre de 1964, asignada a Boots Pure Drug Co Ltd
"Evidencia de la eficacia de los analgésicos" (PDF) . Consejo Nacional de Seguridad (NSC). 26 de agosto de 2020.
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