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Ciclooxigenasa-1

La ciclooxigenasa 1 ( COX-1 ), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 ( HUGO PTGS1 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PTGS1 . [5] [6] En los seres humanos es una de las dos ciclooxigenasas .

Historia

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima central en la vía biosintética de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico . Esta proteína fue aislada hace más de 40 años y clonada en 1988. [7] [8]

Gen e isozimas

Hay dos isoenzimas de COX codificadas por distintos productos genéticos: una COX-1 constitutiva (esta enzima) y una COX-2 inducible , que difieren en su regulación de la expresión y distribución tisular. La expresión de estas dos transcripciones está regulada diferencialmente por citoquinas y factores de crecimiento relevantes . [9] Este gen codifica la COX-1, que regula la angiogénesis en las células endoteliales . La COX-1 también participa en la señalización celular y en el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos . Se identificó una variante de empalme de COX-1 denominada COX-3 en el sistema nervioso central de los perros, pero no produce una proteína funcional en humanos. También se han descubierto dos proteínas más pequeñas derivadas de la COX-1 (las proteínas parciales de la COX-1, PCOX-1A y PCOX-1B), pero aún no se han descrito sus funciones precisas. [10]

Función

La prostaglandina -endoperóxido sintasa (PTGS), también conocida como ciclooxigenasa (COX), es la enzima clave en la biosíntesis de prostaglandinas. Convierte el ácido araquidónico libre, liberado por los fosfolípidos de membrana en el sitio de unión del éster sn-2 mediante la actividad enzimática de la fosfolipasa A2, en prostaglandina (PG) H2. La reacción involucra actividad tanto de ciclooxigenasa ( dioxigenasa ) como de hidroperoxidasa ( peroxidasa ). La actividad ciclooxigenasa incorpora dos moléculas de oxígeno en ácido araquidónico o sustratos alternativos de ácidos grasos poliinsaturados, como el ácido linoleico y el ácido eicosapentaenoico . El metabolismo del ácido araquidónico forma un peróxido intermedio lábil, PGG2 , que se reduce al alcohol correspondiente, PGH2, por la actividad hidroperoxidasa de la enzima.

Mientras metaboliza el ácido araquidónico principalmente a PGG2, la COX-1 también convierte este ácido graso en pequeñas cantidades de una mezcla racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (es decir, 15-HETE) compuesta de ~22% de 15( R )-HETE y ~78%. Estereoisómeros 15( S )-HETE así como una pequeña cantidad de 11( R )-HETE. [11] Los dos estereoisómeros 15-HETE tienen actividades biológicas intrínsecas pero, quizás lo más importante, pueden metabolizarse aún más en una clase importante de agentes antiinflamatorios, las lipoxinas . [12] Además, PGG2 y PGH2 se reorganizan de forma no enzimática en una mezcla de ácidos 12-hidroxiheptadecatrienoicos , es decir,1 ácido 2-(S)-hidroxi-5Z,8E,10E-heptadecatrienoico (es decir, 12-HHT) y 12- Ácido (S)-hidroxi-5Z,8Z,10E-heptadecatrienoico más malonildialdehído . [13] [14] [15] y puede metabolizarse mediante CYP2S1 a 12-HHT [16] [17] (ver Ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico ). Estos metabolitos alternativos de la COX-1 pueden contribuir a sus actividades.

La COX-1 promueve la producción del revestimiento mucoso natural que protege la parte interna del estómago y contribuye a reducir la secreción de ácido y el contenido de pepsina. [18] [19] La COX-1 normalmente está presente en una variedad de áreas del cuerpo, incluido no solo el estómago sino también cualquier sitio de inflamación.

Significación clínica

La COX-1 es inhibida por medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) como la aspirina . El tromboxano A2 , el principal producto de la COX-1 en las plaquetas, induce la agregación plaquetaria. [20] [21] La inhibición de la COX-1 es suficiente para explicar por qué la aspirina en dosis bajas es eficaz para reducir los eventos cardíacos.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000095303 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000047250 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Yokoyama C, Tanabe T (diciembre de 1989). "Clonación del gen humano que codifica la prostaglandina endoperóxido sintasa y estructura primaria de la enzima". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 165 (2): 888–94. doi :10.1016/S0006-291X(89)80049-X. PMID  2512924.
  6. ^ Funk CD, Funk LB, Kennedy ME, Pong AS, Fitzgerald GA (junio de 1991). "Prostaglandina G / H sintasa de células humanas de plaquetas/eritroleucemia: clonación, expresión y asignación cromosómica de genes". Revista FASEB . 5 (9): 2304–12. doi :10.1096/fasebj.5.9.1907252. PMID  1907252. S2CID  46147389.
  7. ^ Bakhle YS (1999). "Estructura de las enzimas COX-1 y COX-2 y su interacción con inhibidores". Drogas de hoy . 35 (4–5): 237–50. doi :10.1358/punto.1999.35.4-5.552200. PMID  12973429.
  8. ^ Sakamoto C (octubre de 1998). "Funciones de la COX-1 y la COX-2 en la fisiopatología gastrointestinal". Revista de Gastroenterología . 33 (5): 618–24. doi :10.1007/s005350050147. PMID  9773924. S2CID  9407329.
  9. ^ "Entrez Gene: PTGS1 prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (prostaglandina G / H sintasa y ciclooxigenasa)".
  10. ^ Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (octubre de 2002). "COX-3, una variante de la ciclooxigenasa-1 inhibida por paracetamol y otros fármacos analgésicos/antipiréticos: clonación, estructura y expresión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (21): 13926–31. doi : 10.1073/pnas.162468699 . PMC 129799 . PMID  12242329. 
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  18. ^ Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A (2008). "Defensa y citoprotección de la mucosa gástrica: desde el banco hasta la cama". Gastroenterología . 135 (1): 41–60. doi :10.1053/j.gastro.2008.05.030. PMID  18549814.
  19. ^ Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. (2008). Principios de medicina interna de Harrison (17ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. pag. 661.ISBN​ 978-0-07-146633-2.
  20. ^ Parker KL, Brunton LL, Lazo JS (2005). La base farmacológica de la terapéutica de Goodman & Gilman (11ª ed.). Nueva York: División de Publicaciones Médicas de McGraw-Hill. pag. 1126.ISBN​ 0-07-142280-3.
  21. ^ Weitz JI (2008). "Capítulo 112. Fármacos antiplaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos". En Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J (eds.). Principios de medicina interna de Harrison (17ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-146633-2.

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