Relación eudísmica

Relación de actividad de los enantiómeros de fármacos

El cociente eudísmico (también escrito como ratio eudísmico ) representa la diferencia en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros de un fármaco. En la mayoría de los casos en los que un compuesto quiral es biológicamente activo, un enantiómero es más activo que el otro. El cociente eudísmico es el cociente de actividad entre los dos. Un cociente eudísmico significativamente diferente de 1 significa que son estadísticamente diferentes en actividad. El cociente eudísmico (RE) refleja el grado de enantioselectividad de los sistemas biológicos. ^{[1] [2]} Por ejemplo, (S)-propranolol (RE = 130) significa que (S)-propranolol es 130 veces más activo que su (R)-enantiómero. ^[3]

Terminología

El eutómero es el enantiómero que tiene la actividad farmacológica deseada, ^[4] por ejemplo, como ingrediente activo en un fármaco.

El distómero , por otro lado, es el enantiómero del eutómero que puede tener una bioactividad no deseada o puede ser bioinerte. ^[5]

Una mezcla racémica es una mezcla igual de ambos enantiómeros, que puede ser más fácil de fabricar que una sola forma enantiomérica.

Enantiómeros de indacrinona

A menudo, ocurre que sólo uno de los enantiómeros contiene toda la bioactividad deseada, el distómero es a menudo menos activo, no tiene la actividad deseada o incluso puede ser tóxico. ^[6] En algunos casos, la relación eudísmica es tan alta que se desea separar los dos enantiómeros en lugar de dejarlo como un producto racémico. También es posible que el distómero no sea simplemente completamente inactivo, sino que en realidad antagonice los efectos del eutómero. Hay algunos ejemplos de fármacos quirales en los que ambos enantiómeros contribuyen, de diferentes maneras, al efecto general deseado. Una situación interesante es aquella en la que el distómero antagoniza un efecto secundario del eutómero para la acción deseada, una acción mutuamente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Esto se demuestra de manera convincente con el diurético indacrinona . ^[7] 

El isómero (R)-(+), el eutómero, es responsable de la acción diurética y de la retención no deseada de ácido úrico, un efecto secundario común a muchos diuréticos. El isómero (S)-(-), el distómero, actúa como un agente uricosúrico y, por lo tanto, antagoniza el efecto secundario causado por el isómero (R). Un examen superficial de estos hechos podría sugerir que la comercialización de este producto como un racemato (mezcla 1:1 de ambos enantiómeros) sería deseable, ya que ambos enantiómeros se complementan entre sí, pero para una acción óptima, se ha determinado que la relación ideal de eutómero a distómero para la indacrinona es de 9:1. ^{[8] [9] [10] [11]} Este es un caso clásico de un fármaco no racémico. Alternativamente, es posible que en el cuerpo el distómero se convierta, al menos en parte, en el eutómero.

Cálculo

Una forma de calcular la relación eudísmica es dividiendo la CE ₅₀ o la CI ₅₀ del eutómero por la misma medida del distómero. ^{[12] [13]} La elección de utilizar la CE ₅₀ o la CI ₅₀ depende del fármaco en cuestión.

Ejemplos

• Citalopram : se tomaron medidas para separar el enantiómero más potente, escitalopram .
• La talidomida es un fármaco cuyos dos enantiómeros provocan efectos claramente diferentes entre sí. La teratogenicidad imprevista del isómero (R)-(+)-hizo que se convirtiera en un importante caso de estudio de estereoquímica en medicina. Aunque es posible aislar químicamente sólo el isómero (S)-(−)-deseado de la mezcla racémica, los dos enantiómeros se interconvierten rápidamente in vivo , por lo que su separación resulta de poca utilidad. ^[14]
• El metorfano es otro fármaco cuyos dos enantiómeros poseen perfiles de unión muy diferentes: el enantiómero L es un potente analgésico opioide y el enantiómero D es un antitusígeno de venta libre de uso común que actúa como antagonista de NMDA pero casi no posee actividad opioide. En el caso del morfinano, la relación eudísmica se conserva después del metabolismo, ya que los metabolitos D y L poseen los mismos objetivos farmacológicos que los enantiómeros de metorfano correspondientes, pero son considerablemente más potentes que sus compuestos originales.
• Los aminoácidos también son un ejemplo de proporción eudismica. Casi todos los aminoácidos del cuerpo humano se denominan aminoácidos "L"; a pesar de ser quirales, el cuerpo crea y utiliza casi exclusivamente aminoácidos en esta única configuración. Los aminoácidos D, los enantiómeros (o "imágenes especulares") de los aminoácidos del cuerpo humano, no pueden incorporarse a las proteínas. El D-aspartato y la D-serina son dos contraejemplos notables, ya que no parecen incorporarse nunca a las proteínas, sino que actúan individualmente como moléculas de señalización. Sin embargo, los mamíferos pueden metabolizar una cantidad significativa de aminoácidos D oxidándolos a alfa-cetoácidos (la mayoría de los cuales no son quirales) y luego las transaminasas pueden crear aminoácidos L. No hay motivos para creer que los humanos sean excepcionales, ya que tienen todas las enzimas necesarias ( DDO , DAO ). Algunos alimentos comunes contienen mezclas casi racémicas de aminoácidos. ^{[ cita requerida ]}

Véase también

• Fármaco enantiopuro

Referencias

1. Ariëns, Everardus J. (1986). "Estereoquímica: una fuente de problemas en la química médica". Medicinal Research Reviews . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
2. Ariëns, EJ (1984). "Estereoquímica, una base para sofisticados disparates en farmacocinética y farmacología clínica". Revista Europea de Farmacología Clínica . 26 (6): 663–668. doi :10.1007/BF00541922. ISSN  0031-6970. PMID  6092093. S2CID  30916093.
3. Sheldon, Roger A. (1993). Quirotecnología: síntesis industrial de compuestos ópticamente activos. Nueva York: Marcel Dekker. ISBN 0-8247-9143-6.OCLC 27897833  .
4. Wermuth CG, Ganellin CR, Lindber P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (Recomendaciones de la IUPAC 1998)". Pure Appl. Chem . 70 (5): 1129–1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
5. Roth HJ, Müller CE, Folkers G (1998). Stereochemie und Arzneistoffe . Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. págs. 80–82. ISBN 3-8047-1485-4.
6. Ariëns EJ (1984). "Estereoquímica, una base para sofisticados disparates en farmacocinética y farmacología clínica". Revista Europea de Farmacología Clínica . 26 (6): 663–8. doi :10.1007/bf00541922. PMID  6092093. S2CID  30916093.
7. Drayer, Dennis E (1986). "Diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre enantiómeros de fármacos en humanos: una descripción general". Farmacología clínica y terapéutica . 40 (2): 125–133. doi :10.1038/clpt.1986.150. ISSN  0009-9236. PMID  3731675. S2CID  33537650.
8. Tobert, JA; Cirillo, VJ; Hitzenberger, G; James, I; Pryor, J; Cook, T; Buntinx, A; Holmes, IB; Lutterbeck, PM (1981). "Mejora de las propiedades uricosúricas de la indacrinona mediante la manipulación de la proporción de enantiómeros". Farmacología clínica y terapéutica . 29 (3): 344–350. doi :10.1038/clpt.1981.47. ISSN  0009-9236. PMID  7471605. S2CID  42650689.
9. Ariëns, Everardus J. (1986). "Estereoquímica: una fuente de problemas en la química médica". Medicinal Research Reviews . 6 (4): 451–466. doi :10.1002/med.2610060404. ISSN  0198-6325. PMID  3534485. S2CID  36115871.
10. "Estereoselectividad de pesticidas: problemas biológicos y químicos editado por EJ Ariëns, JJS van Rensen y W. Welling. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1988, pp. 544, US$ 171.00m". Revista Europea de Química Medicinal . 23 (5): 491. 1988. doi :10.1016/0223-5234(88)90153-5. ISSN  0223-5234.
11. Williams, Kenneth M. (1991), Asimetría molecular y sus consecuencias farmacológicas, Advances in Pharmacology, vol. 22, Elsevier, págs. 57-135, doi :10.1016/s1054-3589(08)60033-2, ISBN 978-0-12-032922-9, PMID  1958505 , consultado el 15 de mayo de 2021
12. Lehmann FP (febrero de 1978). "Estereoselectividad y afinidad en farmacología molecular. III. Aspectos estructurales en el modo de acción de las auxinas naturales y sintéticas". Interacciones químico-biológicas . 20 (2): 239–49. doi :10.1016/0009-2797(78)90057-1. PMID  647843.
13. Ariëns EJ (1991). "Terapéutica racémica: aspectos éticos y regulatorios". Revista Europea de Farmacología Clínica . 41 (2): 89–93. doi :10.1007/BF00265897. PMID  1743252. S2CID  12768116.
14. Eriksson T, Björkman S, Roth B, Fyge A, Höglund P (1995). "Determinación estereoespecífica, inversión quiral in vitro y farmacocinética en humanos de los enantiómeros de la talidomida". Quiralidad . 7 (1): 44–52. doi :10.1002/chir.530070109. PMID  7702998.