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inversión quiral

La inversión quiral es el proceso de conversión de un enantiómero de una molécula quiral a su versión especular sin ningún otro cambio en la molécula. [1] [2] [3] [4]

La inversión quiral ocurre dependiendo de varios factores (a saber, biológicos, solventes, inducidos por la luz, la temperatura, etc.) y la barrera energética asociada con el elemento estereogénico presente en la molécula quiral. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con ácido 2-arilpropiónico proporcionan uno de los mejores ejemplos farmacéuticos de inversión quiral. La quiralidad se atribuye a una molécula debido a la presencia de un elemento estereogénico (a saber, centro, plano, helicoidal o eje). Muchos fármacos son quirales y tienen un elemento estereogénico lábil (configuracionalmente inestable). Se ha descubierto que los compuestos quirales con centro estereogénico tienen altas barreras energéticas para la inversión y generalmente sufren una inversión quiral mediada biológicamente. Mientras que los compuestos con quiralidad helicoidal o plana tienen barreras de energía bajas y las inversiones quirales a menudo son causadas por el solvente, la luz y la temperatura. [5] Cuando esto sucede, la configuración de la molécula quiral puede cambiar rápidamente de manera reversible o irreversible dependiendo de las condiciones. La inversión quiral ha sido intensamente estudiada en el contexto de sus consecuencias farmacológicas y toxicológicas. [6] Además de los AINE, los fármacos quirales con diferentes estructuras químicas también pueden mostrar este efecto.

Los fármacos quirales tienen diferentes efectos en el organismo dependiendo de si un enantiómero o ambos enantiómeros actúan sobre diferentes objetivos biológicos. Como resultado, la inversión quiral puede cambiar el funcionamiento de un fármaco en el cuerpo. Desde un punto de vista farmacológico y toxicológico, es muy importante aprender más sobre la inversión quiral, las cosas que la hacen posible y las herramientas utilizadas para descubrir la inversión quiral.

Tipos

Básicamente existen dos tipos de inversión quiral, unidireccional y bidireccional. [7] El proceso de inversión depende de la especie y el sustrato.

Unidireccional
La inversión quiral (mediada por enzimas) se describió solo con medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) de 2-arilpropionato, a saber, ibuprofeno , ketoprofeno , fenoprofeno , benoxaprofeno, etc. [8] Para este grupo, solo el enantiómero S ( eutómero ) es activo, es decir Tiene efecto analgésico y antiinflamatorio. En el cuerpo, sólo el enantiómero R inactivo puede sufrir una inversión quiral mediante enzimas hepáticas en el enantiómero S activo y no al revés. El isómero R "inactivo" ( distómero ) puede ser responsable de la irritación gastrointestinal y los efectos secundarios asociados con los AINE. [9] En determinadas situaciones, la carbenicilina, la etiazida, el etopósido, la zopiclona, ​​el pantoprazol, el clopidogrel, el ketorolaco, el sulfóxido de albendazol, el lifibrol y la 5-aril-tiazolidinediona también pasan por una inversión quiral unidireccional. [10]   Se descubrió que las inversiones quirales ocurren en un grupo de compuestos importantes llamados α-aminoácidos. Los aminoácidos existen en dos versiones especulares (configuraciones D y L). Se ha demostrado que varios D-aminoácidos, como D-metionina, D-prolina, D-serina, D-alanina, D-aspartato, D-leucina y D-fenilalanina, sufren inversión quiral unidireccional en mamíferos. [11] [12]
Bidireccional
La inversión quiral o el tipo de inversión de racemización se muestran con fármacos que incluyen la clase de medicamentos 3-hidroxibenzodiazapina (oxazepam, lorazepam, temazepam), talidomida y ácido tiaprofénico. [7] En la siguiente tabla se presenta una breve lista de fármacos seleccionados que pasan por inversión quiral.

Mecanismo

Inversión metabólica: enantiómeros de ibuprofeno
Inversión metabólica: enantiómeros de ibuprofeno

Está bien documentado que los enantiómeros (R) de profenos en presencia de coenzima A (CoA), trifosfato de adenosina (ATP) y Mg +2 se convierten en formas activas (S). Las vías de inversión quiral se ilustran tomando el ibuprofeno como prototipo, en el siguiente esquema. [14] [25]

El camino consta principalmente de tres pasos:

  1. Activación estereoselectiva: Activación estereoselectiva del (R)-profeno mediante la formación del tioéster, en presencia de CoA, ATP y Mg +2 . (S)-profeno no forma el tioéster.
  2. Epimerización (Racemización): La enzima epimerasa 2-arilpropiónica-CoA cambia el (R)-tioéster al (S)-tioéster. Este proceso se llama "racemización" o "epimerización".
  3. Hidrólisis: con la ayuda de la hidrolasa/tioesterasa, los tioésteres se descomponen en sus formas (R) y (S).

Debido a que el tioéster de acil-CoA (profenil-CoA) cambia la estructura de los triglicéridos y fosfolípidos, la inversión quiral metabólica puede causar efectos tóxicos. [10]

Factores que influyen en la inversión.

Es probable que los fármacos quirales con configuración estereolábil experimenten una interconversión de enantiómeros que pueden ser enzimáticos (biológicos) o no enzimáticos. La conversión mediada por enzimas es el proceso de inversión quiral que ocurre en un organismo vivo. La inversión no enzimática de fármacos es importante y relevante en el proceso de fabricación farmacéutica. Esto puede tener un impacto en la vida útil de un medicamento y en la viabilidad económica de la resolución. La inversión también puede ocurrir sin enzimas cuando se utiliza la derivatización precolumna en técnicas de separación cromatográfica enantioselectiva. La racemización también puede ocurrir en el ambiente ácido del estómago y otros fluidos corporales.

Mediado por enzimas (biológico)

La inversión quiral (biológica) de compuestos orgánicos mediada por enzimas es causada por moléculas endógenas altamente quirales que se encuentran en receptores, enzimas y otras estructuras. [8] Mientras que los inhibidores de enzimas suprimen la actividad enzimática, los inductores de enzimas aumentan la concentración y la actividad de las enzimas. Se cree que los principales determinantes de la variabilidad interindividual en el metabolismo de las drogas en humanos incluyen el polimorfismo genético y una variedad de otras variables, como la edad, el sexo, las condiciones biológicas, el embarazo, las enfermedades, el estrés, la nutrición y las drogas. Por ejemplo, Reichel et al. [26] informaron que una 2-arilpropionil-coenzima-A epimerasa fue clonada molecularmente y expresada como una enzima crucial en el metabolismo de inversión del ibuprofeno. La inversión quiral del ibuprofeno mediante enzimas se ha documentado en humanos. [27]

Diferencias de especies

Variaciones de tejidos

El hígado, el tracto gastrointestinal (TGI), los pulmones, los riñones y el cerebro se encuentran entre los tejidos que participan en la inversión quiral de los medicamentos. Se ha demostrado que el hígado es el órgano más crucial en el desarrollo de este mecanismo. [28] Aunque algunos estudios sostienen que los homogeneizados de hígado de rata carecen de los mecanismos enzimáticos necesarios para invertir los enantiómeros R de flurbiprofeno, naproxeno, suprofeno e ibuprofeno, el hígado también puede estar involucrado en la inversión de R-ibuprofeno en ratas. [15] Por otro lado, se observó que ciertos medicamentos experimentaban inversión quiral sin la participación del hígado (hepatocitos). Aunque el hígado no jugó un papel sustancial en la inversión del benoxaprofeno, los estudios que utilizaron benoxaprofeno y ketoprofeno muestran que uno de los principales sitios de inversión en ratas es el tracto gastrointestinal. [15]

Ruta de administración

Variabilidad interindividual

No enzimático

Proceso de manipulación y fabricación de muestras.

Temperatura y pH

métodos analíticos

La inversión quiral es una parte muy importante del diseño y fabricación de fármacos. Porque este proceso puede cambiar el funcionamiento de los medicamentos quirales en el cuerpo y puede provocar efectos secundarios que pueden ser graves o incluso mortales. Tradicionalmente, las inversiones quirales se han estudiado mediante espectroscopia de RMN a diferentes temperaturas y métodos quirópticos como la polarimetría. Pero se han creado y utilizado métodos potentes y complementarios basados ​​en cromatografía dinámica (GC, HPLC, SFC, CEC y MEKC) y electroforesis para descubrir cómo cambia con el tiempo la composición enantiomérica de los compuestos quirales estereolábiles. [29] La mayoría de las veces, los métodos de cromatografía líquida se utilizan para realizar análisis enantioselectivos de fármacos quirales. Cuando un analito con un centro o eje estereogénico se separa bien, el cromatograma mostrará dos picos. Pero si el analito es estereolábil, los picos tienden a fusionarse. [30] La cantidad de coalescencia que haya dependerá de qué tan rápida sea la inversión quiral y la enantioresolución. Con el tiempo, los picos se fusionarán formando una zona plana. La cromatografía dinámica muestra cómo cambia el perfil de elución con el tiempo. Esto lo hace útil para descubrir cómo el pH, la temperatura y los disolventes afectan la inversión quiral, lo que puede ocurrir en la fase estacionaria, en el inyector o en el detector. [29]

Se han utilizado enfoques multidimensionales para mejorar la separación y la detección. La siguiente tabla muestra una lista de métodos y experimentos comunes utilizados para descubrir la inversión quiral. Luego se puede utilizar cualquiera de estos métodos para determinar la inversión quiral. El instrumento que se utiliza para analizar un compuesto quiral depende de sus propiedades físicas y químicas (es decir, la solubilidad, la presión de vapor, la estabilidad térmica y del disolvente, y la detección). [29]

Por ejemplo, se podría utilizar electroforesis capilar o cromatografía líquida si el analito puede ionizarse y tiene una presión de vapor alta, pero también es soluble en disolventes polares. [31] Por otro lado, la cromatografía de gases es la mejor manera de probar una sustancia que es estable a altas temperaturas pero que tiene una baja presión de vapor. En comparación con la cromatografía de gases o líquida, la cromatografía de fluidos supercrítica es una mejor manera de medir la inversión quiral porque utiliza espectrómetros de masas y un método ecológico. [32]

Importancia en el desarrollo de fármacos

Modelo de fijación de tres puntos

Los enantiómeros de un fármaco quiral a menudo interactúan de forma enantioselectiva en un entorno quiral. Esto puede ser ofrecido por diferentes sustancias bióticas (a saber, proteínas, ácidos nucleicos, fosfolípidos y oligosacáridos). Están formados por bloques de construcción quirales que se juntan en el espacio en conformaciones manuales. Estos objetivos biológicos funcionan como receptores de los enantiómeros del fármaco. Entonces, en los sitios de unión de estos receptores, los enantiómeros se verán como especies químicas diferentes. El modelo de unión de tres puntos (modelo de Easson y Stedman) [33] se puede utilizar para ver cómo funciona la discriminación quiral. La figura muestra cómo los enantiómeros de un fármaco interactúan con los receptores de una manera que depende de la forma del fármaco. Este modelo fue elaborado para fármacos quirales con un único centro estereogénico. Dice que hay tres sitios de unión en el receptor (B', C' y D') que coinciden con los grupos farmacofóricos del fármaco (B, C, D). Es posible un ajuste de tres puntos (buen ajuste) para el eutómero en BB', CC' y DD' (Fig. A). Aunque el distómero es el enantiómero incorrecto, puede encajar en una interacción de un punto (mal ajuste) o en una unión de dos puntos (CC' y DD') con el mismo sitio receptor como se muestra en (Fig. B).

Eutomer es la versión que funciona como usted quiere y distomer es la versión que no funciona o funciona como usted no quiere. [34] [35] La mayoría de las veces, las versiones de imagen especular tienen diferentes afinidades de unión. En el eutómero, los ligandos o restos alrededor de un elemento estereogénico tienen más energía de unión que en el distómero. Cuando el eutómero pasa por una inversión quiral, pierde su capacidad de unirse a un receptor biológico. Debido a estas interacciones enantioespecíficas, las propiedades terapéuticas y toxicológicas son enantioselectivas [27] [6]. Por lo tanto, la estereoestabilidad de los fármacos quirales puede tener grandes efectos en el proceso de fabricación de nuevos fármacos, especialmente en lo que respecta a la forma farmacéutica, farmacocinética y Se lee y comprende la información farmacodinámica. En cada etapa del diseño, fabricación y prueba de seguridad de un fármaco, se debe tener en cuenta la inversión quiral.

Ver también

Referencias

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