Los linfomas de la zona marginal , también conocidos como linfomas de células B de la zona marginal ( LZM ), son un grupo heterogéneo de linfomas que derivan de la transformación maligna de las células B de la zona marginal . [1] Las células B de la zona marginal son células linfoides innatas que normalmente funcionan montando rápidamente respuestas inmunes de anticuerpos IgM a antígenos como los presentados por agentes infecciosos y tejidos dañados. [2] Son linfocitos de la línea de células B que se originan y maduran en folículos linfoides secundarios y luego se mueven a las zonas marginales del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), el bazo o los ganglios linfáticos . El tejido linfoide asociado a las mucosas es un sistema difuso de pequeñas concentraciones de tejido linfoide que se encuentra en varios sitios de la membrana submucosa del cuerpo , como el tracto gastrointestinal , la boca , la cavidad nasal , la faringe , la glándula tiroides , la mama , el pulmón , las glándulas salivales , el ojo , la piel y el bazo humano . [3]
En 2016, la Organización Mundial de la Salud clasificó los linfomas de la zona marginal extranodales en tres tipos diferentes. Los linfomas de la zona marginal extranodales ( EMZL) son linfomas que se desarrollan en tejidos extranodales. La mayoría de los EMZL se desarrollan en MALT y a menudo se denominan LZL extranodales de tejido linfoide asociado a mucosas o, más simplemente, linfomas MALT. Los linfomas de la zona marginal esplénica (SMZL) son LZL que inicialmente se limitan al bazo, la médula ósea y la sangre. [1] Los linfomas de la zona marginal nodales (NMZ) son LZL inicialmente confinados a los ganglios linfáticos, la médula ósea y la sangre. [1] Si bien todos estos LZL involucran células B malignas, difieren no solo en los tejidos que involucran sino también en su fisiopatología , presentaciones clínicas, pronósticos y tratamientos. [1] [4]
Los linfomas no Hodgkin representan entre el 5 y el 17 % de todos los linfomas no Hodgkin , y las formas extranodales, esplénicas y nodales representan entre el 50 y el 70 %, aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 10 % de todos los linfomas no Hodgkin. [5] Los tres subtipos de linfoma no Hodgkin ocurren con mayor frecuencia en personas mayores (65 a 68 años) y son enfermedades indolentes que, en personas sin síntomas, pueden tratarse inicialmente mediante una estrategia de espera vigilante . Sin embargo, el linfoma no Hodgkin de células grandes tiene un pronóstico a largo plazo algo peor que los otros subtipos [1] y cualquiera de los subtipos de linfoma no Hodgkin puede progresar en un bajo porcentaje de casos a un linfoma más agresivo, en particular el linfoma difuso de células B grandes . [6] Una de las características más distintivas del linfoma no Hodgkin es que muchos casos están asociados con la simulación persistente del sistema inmunológico por la inflamación crónica que acompaña a las infecciones [7] o las enfermedades autoinmunes . [8] Los casos de MZL asociados con ciertos patógenos infecciosos pueden curarse mediante un tratamiento dirigido a los patógenos que causan o están asociados con estas infecciones. [7]
Los linfomas de la zona marginal extranodal (EMZL) son una forma de MZL [9] en la que las células B malignas de la zona marginal inicialmente infiltran los tejidos MALT del estómago (50-70% de todos los EMZL) o, con menor frecuencia, el esófago , intestino delgado , intestino grueso , recto , conjuntiva del ojo, fosas nasales , faringe , bronquios pulmonares , vulva , vagina , piel , mama , glándula del timo , meninges (es decir, membranas ) que envuelven el cerebro y la médula espinal u otros órganos. [7] [10] Estos EMZL se clasifican en subtipos según el órgano u órganos involucrados. Por ejemplo, el EMZL del estómago se denomina EMZL gástrico primario. Independientemente del subtipo, estos EMZL comparten características fisiopatológicas (es decir, procesos fisiológicos desordenados que causan la enfermedad) e histopatológicas (es decir, características microscópicas de los tejidos enfermos ) similares. Sin embargo, los subtipos difieren en cuanto a la presentación, la progresión, la gravedad, el tratamiento y los factores desencadenantes. Las dos secciones siguientes describen las características fisiopatológicas e histopatológicas comunes que se encuentran en todos los subtipos de EMZL. Las características específicas de cada subtipo de EMZL se describen a continuación de estas dos secciones. [ cita requerida ]
Numerosos factores parecen estar involucrados en el desarrollo de EMZL. En un pequeño número de casos donde hay antecedentes familiares de cáncer de sangre, particularmente leucemia, o una serie de enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren y el lupus eritematoso , se observa una mayor frecuencia. Factores genéticos heredados, ambientales compartidos y otros factores aún no identificados pueden ser la base de estos mayores riesgos de desarrollar un EMZL. [11] Otro factor clave en el inicio de muchos casos de EMZL es la inflamación crónica causada por una infección crónica o una reacción autoinmune. La inflamación crónica estimula a las células B a reorganizar su locus de cadena pesada de inmunoglobulina para que codifiquen receptores de células B que reconocen antígenos no naturales presentados por los tejidos lesionados y/o agentes infecciosos que subyacen a la inflamación. Esta reorganización da como resultado que las células B respondan a los antígenos anormales adoptando características de células B marginales y proliferando excesivamente. [12] En consecuencia, estas células B adquieren progresivamente, de manera escalonada , anomalías cromosómicas , mutaciones genéticas y/o genes desregulados que contribuyen a que se vuelvan malignas. Las anomalías genómicas adquiridas que se encuentran en EMZL junto con la frecuencia de aparición en subtipos específicos de EMZL incluyen lo siguiente. [ cita requerida ]
Muchos subtipos de EMZL están asociados con agentes infecciosos o enfermedades autoinmunes que pueden contribuir a su desarrollo maligno. La siguiente Tabla informa sobre estos subtipos de EMZL; los tejidos que involucran; los agentes infecciosos/enfermedades autoinmunes que pueden ser la base del desarrollo de los subtipos de EMZL; la solidez de la evidencia que vincula estos agentes infecciosos/enfermedades autoinmunes con su malignidad; la incidencia (es decir, el porcentaje) de casos con el subtipo EMZL asociado con el agente infeccioso/enfermedad autoinmune; y algunos de los genes quiméricos expresados por las células B neoplásicas del subtipo EMZL. [ cita requerida ]
El examen histopatológico (es decir, microscópico) de las lesiones de EMZL revela típicamente un patrón vagamente nodular o difuso de células. Las células malignas en estas lesiones tienen, en proporciones variables, la morfología de linfocitos de tamaño pequeño a mediano, células B similares a centrocitos , células B similares a centroblastos , células B similares a monocitos , células B similares a células plasmáticas y/o células B grandes. Cuando las células B grandes forman láminas prominentes que están claramente separadas de las células con las otras morfologías malignas de bajo grado, la enfermedad puede estar transformándose en la malignidad mucho más agresiva, el linfoma difuso de células B grandes . Esta transformación ocurre en ~18% de los pacientes en una mediana de 4 a 5 años después del diagnóstico original de EMZL. [22] La inmunofenotipificación de las células B grandes neoplásicas en estas lesiones muestra que expresan CD20 pero no las proteínas marcadoras de células B de membrana de superficie CD3 . Las células casi siempre expresan BCL2 y pueden expresar las proteínas marcadoras MNDA (~70% de los casos), CD23 (~33% de los casos) y CD5 (~20% de los casos), pero no expresan la proteína marcadora ciclina D1 , [22] el marcador de células T, CD10 , o BCL6 . [1]
Existen varios subtipos de EMZL según los órganos que afectan. Casi todos estos subtipos se producen en el tejido linfoide asociado a las mucosas del órgano afectado y a menudo se denominan linfomas MALT del órgano afectado (p. ej., linfoma MALT gástrico). Sin embargo, estos linfomas también se denominan EMZL primario del órgano afectado (p. ej., EMZL gástrico primario). Si bien aquí se utilizan ambos términos para estos subtipos, se prefiere el EMZL primario (órgano afectado) para indicar que el subtipo EMZL se desarrolló inicialmente en el tejido indicado y puede permanecer limitado a él. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los casos se diseminan a otros sitios, predominantemente ganglios linfáticos y, en casos raros, la médula ósea . Las células B malignas en estos subtipos también pueden circular en la sangre, pero esto es muy poco común. Independientemente del subtipo de EMZL o su diseminación a otros tejidos, el pronóstico para estos linfomas es bueno, con una supervivencia general a los 5 años que generalmente varía entre el 86% y el 95%. [15] [6]
El linfoma MALT gástrico primario, también denominado linfoma MALT gástrico primario o, más a menudo, simplemente linfoma MALT gástrico, suele ser una enfermedad indolente que en ~10% de los casos también afecta otros sitios del tracto gastrointestinal y/o no gastrointestinales. Los pacientes comúnmente se presentan en una etapa temprana de la enfermedad [23] con varios síntomas como náuseas , vómitos, indigestión, dolor abdominal superior y sangrado gástrico indicado por tos con sangre, deposiciones con sangre y/o anemia por deficiencia de hierro . En raras ocasiones, los pacientes presentan perforación del estómago o síntomas B como fiebre y sudores nocturnos . Las personas con infección crónica por Helicobacter pylori también pueden tener halitosis . [24] La inspección endoscópica y la biopsia de las lesiones [16] y la inspección ecográfica endoscópica [23] del tracto gastrointestinal superior muestran lesiones, con mayor frecuencia en el antro pilórico del estómago , que son erosiones mucosas superficiales, úlceras poco profundas, nódulos, rugas agrandadas y/o engrosamientos de la pared del estómago. [16] La histopatología de las lesiones MALT gástricas primarias y las proteínas marcadoras y las anomalías genómicas expresadas por las células malignas en estas lesiones se detallan en la sección Histopatología. La EMZL gástrica primaria se asocia con la infección del estómago con Helicobacter pylori en >80% de los casos o con Helicobacter heilmannii sensu lato en <1% de los casos. [15] Las indicaciones de que Helicobacter pylori gástrico es la causa de la EMZL gástrica incluyen: una prueba de aliento con urea positiva ; una prueba de heces positiva que detecta un antígeno del patógeno en las heces del paciente; una prueba de ureasa positiva en una muestra de tejido biopsiado; una prueba de suero o sangre completa positiva utilizando anticuerpos específicos dirigidos contra el patógeno; y el crecimiento del patógeno en cultivos de tejido de un tejido biopsiado. [25] Helicobacter heilmannii sensu lato designa al menos 11 especies diferentes de Helicobactor de las cuales se sabe que 5 infectan el estómago humano. Ha sido más difícil determinar que Helicobacter heilmannii sensu lato es responsable de la enfermedad gástrica humana porque la prueba del aliento con urea es menos a menudo positiva en infestaciones por estas especies, los anticuerpos dirigidos contra ellas generalmente no están disponibles y son difíciles de cultivar. El diagnóstico dePor lo tanto, Helicobacter heilmannii sensu lato depende de la detección del organismo en tejidos o material fecal histológicamente utilizando métodos especiales de tinción de plata y luego secuenciando ciertos genes (es decir, ureasa A, ureasa B, proteína de choque térmico 60 y/o subunidad B de girasa) en el ADN del organismo y/o el ARN 23s del organismo. [17] El 'Tratamiento de EMZL gástrico primario localizado (es decir, estadio I y II de Ann Arbor) positivo para Helicobacter pylori emplea cualquiera de varios protocolos diferentes de erradicación de Helicobacter pylori . Estos protocolos incluyen un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol o lansoprazol [26] ) más cualquiera de varias combinaciones de antibióticos diferentes (por ejemplo, claritromicina + amoxicilina o levofloxacino + nitazoxanida + doxiciclina ). [16] El régimen farmacológico exacto se elige en función de la resistencia conocida o sospechada del patógeno a estos antibióticos en casos individuales. El régimen se administra durante 7 a 14 días y se realiza un seguimiento mediante pruebas dentro de las 4 semanas para detectar la presencia del patógeno mediante la prueba de urea en aliento o antígeno en heces. Si el régimen inicial no logra erradicar el patógeno, los pacientes son tratados con un segundo régimen utilizando una combinación de tres o cuatro medicamentos (p. ej., un inhibidor de la bomba de protones + subcitrato de bismuto + tetraciclina + metronidazol ). [16] La erradicación del patógeno es exitosa en el 70-95% de los casos. Recientemente, se ha informado que un régimen de tratamiento secuencial (es decir, un inhibidor de la bomba de protones + amoxicilina seguido de un inhibidor de la bomba de protones + claritromicina + tinidazol ) erradica el patógeno en >90% de los casos. [16] Los pacientes que tienen lesiones que albergan la translocación cromosómica at(11;18) o t(1;14) y, por lo tanto, expresan la proteína quimérica BIRC3-MALT1 o IGH-BCL10, respectivamente, tienen una mayor incidencia de ser resistentes a los protocolos de erradicación de Helicobactor pylori . [15] Alrededor del 50-80% de los pacientes que han experimentado la erradicación del patógeno desarrollan dentro de los 3-28 meses una remisión y un control clínico a largo plazo de su linfoma. La radioterapia al estómago y los ganglios linfáticos circundantes (es decir, perigástricos) se ha utilizado para tratar con éxito: a) EZML gástrico primario positivo para Helicobactor pylori localizado en el que el patógeno no ha sido erradicado por los protocolos farmacológicos citados; b) Helicobactor pylori localizado-casos de EZML gástrico primario negativo; y c) casos de EZML Helicobactor pylori -positivos y -negativos en pacientes ancianos o frágiles. Los pacientes con EMZL gástrico primario sistémico (es decir, estadio III y IV de Ann Arbor) que no presentan síntomas han sido tratados con espera vigilante o, si son sintomáticos, han sido tratados con el fármaco de inmunoterapia , rituximab (administrado durante 4 semanas) combinado con clorambucilo administrado durante 6 a 12 meses; el 58% de estos pacientes alcanzan una tasa de supervivencia libre de progresión del 58% a los 5 años. Los pacientes frágiles en estadio III/IV han sido tratados con éxito con rituximab o ciclofosfamida solos. [1] Si bien el tratamiento de Helicobactor heilmanni sensu lato depende de muchos menos estudios, generalmente sigue las recomendaciones utilizadas para el tratamiento de Helicobactor pylori. [17]
El linfoma MALT primario del intestino delgado, también denominado multímetro digital de intestino delgado, se presenta comúnmente con dolor abdominal tipo cólico , diarrea y, en casos de enfermedad avanzada, signos y síntomas de malabsorción (p. ej., pérdida de peso, desnutrición y anemia), obstrucción del intestino delgado , ascitis (es decir, líquido en la cavidad abdominal) y/o agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y/o el hígado. [27] Aunque generalmente es una enfermedad progresiva, los pacientes con linfoma MALT primario del intestino delgado en etapa temprana pueden tener remisiones espontáneas y completas. [7] La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado , anteriormente denominada linfoma mediterráneo o considerada un tipo de enfermedad de la cadena pesada alfa (IgA/αHCD), [28] es una variante y, con mucho, la forma más común de linfoma MALT del intestino delgado. [27] Esta variante es endémica en países de la cuenca mediterránea , particularmente los de Oriente Medio, aunque se han encontrado casos de esta enfermedad en todo el mundo, generalmente, pero no siempre, en inmigrantes de Oriente Medio. [27] En sus áreas endémicas, la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado constituye ~30% de todos los linfomas del tracto gastrointestinal, afecta principalmente a individuos de 20 a 30 años de edad que son de bajo nivel socioeconómico y está asociada con la infección por la bacteria transmitida por los alimentos, Campylobacter jejuni . La enfermedad asociada a Campylobacter jejuni es más frecuente en individuos que expresan el antígeno leucocitario humano AI19, B12 o A9 o son del tipo sanguíneo B. Se sugiere que estos individuos están genéticamente predispuestos a desarrollar la enfermedad. [19] La inmunotinción de las lesiones del intestino delgado en estos casos comúnmente detecta la presencia de Campylobacter jejuni y predice que la enfermedad responderá a los antibióticos. Sin embargo, no está claro que esta bacteria sea la causa real de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado: [27] puede simplemente colonizar el intestino de individuos con la enfermedad mientras que otras bacterias sensibles a los antibióticos o patógenos no bacterianos aún no identificados , por ejemplo, parásitos , son la base del desarrollo de la enfermedad. [27]
En los casos primarios de EMZL del intestino delgado, la enteroscopia de doble balón y la endoscopia con cápsula revelan la presencia de erosiones mucosas extensas y/o, con menor frecuencia, pólipos, nódulos, masas y/o cicatrices. [23] Estas lesiones se localizan en el duodeno, el yeyuno o el íleon en aproximadamente el 63, 17 y 8 % de los casos, respectivamente, o involucran más de un sitio del intestino delgado en aproximadamente el 17 % de los casos. [27] Las lesiones consisten en linfocitos, células plasmáticas atípicas y, con menor frecuencia, infiltrados de células similares a centrocitos en la lámina propia intestinal [19] con los linfocitos y las células similares a centrocitos expresando proteínas marcadoras (por ejemplo, CD20 y CD79a) que son típicas de EMZL. [27] Campylobacter jejuni se detecta en estas lesiones mediante inmunotinción . Los pacientes con esta enfermedad suelen presentar una gammapatía monoclonal , evidenciada por la presencia de un anticuerpo monoclonal que consiste en el fragmento de la región cristalizable de la cadena pesada de IgA en la sangre, el jugo del yeyuno y/o, raramente, la orina. La proteína IgA anormal se detecta en el suero de los pacientes mediante inmunofijación utilizando un anticuerpo dirigido contra el fragmento de la cadena pesada de IgA. [27]
El tratamiento de la EMZL primaria del intestino delgado se ha centrado en el apoyo nutricional y el control de los síntomas, incluyendo cirugía y/o radioterapia para tratar las obstrucciones intestinales y la enfermedad muy localizada. Sin embargo, los estudios indican que los individuos con la enfermedad, particularmente aquellos con la forma inmunoproliferativa de la enfermedad del intestino delgado, tienen tasas de respuesta generales de ~90% después del tratamiento con antibióticos de amplio espectro como tetraciclina, metronidazol o tetraciclina + ampicilina. [3] Estas respuestas son duraderas en la mayoría de los casos. En consecuencia, se recomienda la terapia con antibióticos para tratar la enfermedad en etapa temprana. Los pacientes refractarios a la terapia con antibióticos han sido tratados con quimioterapia (es decir, CHOP o regímenes similares a CHOP) seguida de un mantenimiento a largo plazo con tetraciclina. Este régimen de tratamiento ha logrado tasas de supervivencia general a 5 años del 70%. Dado que la cirugía y la radioterapia no son curativas para la enfermedad, se han recomendado regímenes de quimioterapia de dosis alta y trasplante de células madre autólogas para la enfermedad refractaria y/o recidivante. [2]
Los EMZL que afectan el colon o el recto son extremadamente raros. En una revisión de 2019 de 73 casos, las personas diagnosticadas con uno de estos subtipos de EMZL tenían una edad media de 62 años (rango 26-72), eran predominantemente mujeres (66%) y tenían sus tumores primarios ubicados en el recto (74% de los casos), colon derecho (13,6%), colon transverso (4,1%) o colon sigmoide (8,2%). El treinta por ciento de estos individuos tenían múltiples tumores, aproximadamente el 40% de los cuales estaban en sitios del tracto gastrointestinal fuera del colon y el recto. Estos individuos fueron tratados inicialmente y lograron remisiones completas con resección quirúrgica local en 18 de 19 casos, resección quirúrgica más extensa en 18 de 19 casos, quimioterapia en 12 de 13 casos, radioterapia (en 4 de 5 casos) o terapia con antibióticos para lograr la erradicación de Helicobacter pylori en 12 de 15 casos. Dos individuos no recibieron tratamiento y uno de ellos tuvo una remisión espontánea. Los 8 casos que no lograron una remisión completa requirieron tratamiento de segunda línea; 3 casos fueron fracasos de remisión. [29] Las siguientes secciones describen con más detalle estos dos subtipos de EMZL.
El linfoma colónico primario EMZL, también denominado linfoma MALT colónico primario, generalmente se presenta en una etapa temprana de la enfermedad con evidencia de sangrado del tracto gastrointestinal inferior (p. ej., deposiciones alquitranadas y/o anemia ferropénica), con menor frecuencia con dolor abdominal inferior y rara vez con perforación intestinal o intususcepción . El examen endoscópico revela con mayor frecuencia un solo pólipo o, rara vez, múltiples pólipos, una úlcera mucosa o un nódulo mucoso. El diagnóstico se realiza mediante una biopsia de las lesiones que muestra una histología típica de EMZL, p. ej., infiltrados difusos compuestos de linfocitos de tamaño pequeño a mediano que pueden mostrar características morfológicas de monocitos y/o células plasmáticas. Los linfocitos en estas lesiones expresan marcadores de células B (p. ej., CD19 y CD79a) típicos de las lesiones EMZL. El mejor régimen de tratamiento para este linfoma es debatido. Se han empleado resección quirúrgica, resección endoscópica, radiación y quimioterapia. La cirugía seguida de quimioterapia ( mitoxantrona + clorambucilo + prednisona o ciclofosfamida + vincristina + prednisona combinada con clorambucilo o rituximab ) se ha considerado como el tratamiento de primera línea para la enfermedad. Más recientemente, el rituximab solo como agente único también ha demostrado ser exitoso en el tratamiento del linfoma MALT colónico primario. Finalmente, casos raros de EMZL colónico primario se han resuelto completamente utilizando terapia con antibióticos contra Helicobacter pylori . [10]
El linfoma EMZL rectal primario, más comúnmente llamado linfoma MALT del recto, generalmente se presenta en una etapa temprana de la enfermedad con sangrado anal y/o sangre en las heces . El examen endoscópico revela un pólipo rectal, una masa rectal o, con menos frecuencia, una úlcera rectal. [10] Se ha informado que algunos casos de este linfoma remiten espontáneamente. [30] En el examen, >90% de los casos se presentan con enfermedad localizada (es decir, etapa I o II). Las lesiones de los linfomas se caracterizan por folículos linfoides reactivos infiltrados con células B similares a centrocitos o monocitos (estas últimas células pueden mostrar características de células plasmáticas ). Las células malignas en estas lesiones pueden contener la translocación t(11;18) y, por lo tanto, expresar la proteína quimérica API2-MALT1 (11% de los casos). Alrededor del 22-45% de los casos están asociados con la infección del tracto gastrointestinal por Helicobactor pylori . [31] Los tratamientos para la enfermedad han incluido radioterapia, resección quirúrgica, resección mucosa endoscópica, varias quimioterapias y erradicación basada en antibióticos de Helicobactor pylori. La terapia de erradicación para casos positivos de Helicobactor pylori utilizando los regímenes de antibióticos estándar recomendados actualmente ha dado respuestas completas en 12 de 19 casos y, por lo tanto, se considera un tratamiento adecuado para tales casos. La resección quirúrgica para la enfermedad localizada ha logrado supervivencias a largo plazo en casos individuales. [31] Sin embargo, la radioterapia para la enfermedad localizada ha dado tasas de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general a 5 años de 76% y 96%, respectivamente, en 16 de 19 casos revisados [31] y se sugiere que es el tratamiento preferido para pacientes con EMZL rectal primario positivo para Helicobactor pylori . [10]
El linfoma EMZL primario del esófago, también denominado linfoma MALT del esófago , es extremadamente raro y la mayoría de los casos se informan en Japón. Se presenta con síntomas de dificultad para tragar y/o sensaciones de un cuerpo extraño en el área esofágica. La endoscopia , la endosonografía y las tomografías computarizadas de tórax revelan una masa esofágica solitaria de tamaño variable [32] o, más comúnmente, una hendidura o cresta central lineal en el esófago. [33] En una revisión de 2017, 6 de 18 pacientes con EMZL del esófago tenían evidencia de infección concurrente por Helicobacter pylori . La histopatología de las lesiones en EMZL del esófago es típica de EMZL al mostrar la presencia de células similares a centrocitos, células similares a monocitos y linfocitos pequeños que expresan CD20 pero no CD10. [32] El tratamiento de la EMZL del esófago ha consistido en resección endoscópica, resección quirúrgica, radioterapia, resección endoscópica más radioterapia o quimioterapia. La mayoría de los pacientes muestran una respuesta completa a estas intervenciones. Sin embargo, no se conoce la eficacia a largo plazo de estas respuestas, ya que los tiempos de seguimiento del tratamiento han sido cortos (6 a 35 meses). No se había informado sobre una terapia de erradicación sistemática basada en antibióticos para tratar la EMZL del esófago asociada a Helicobactor pylori [32] hasta que un caso reciente con la enfermedad fue tratado con vonoprazan + amoxicilina + claritromicina durante 1 semana. El paciente mostró evidencia de erradicación de la bacteria según una prueba de aliento con urea, pero no obstante, posteriormente evidenció progresión del linfoma. [34]
El linfoma EZML primario de anexos oculares (también denominado EMZL primario de anexos oculares, linfoma MALT primario de anexos oculares o linfoma MALT primario de anexos oculares) se presenta principalmente en pacientes mayores (edad media de 65 años). Las personas pueden estar predispuestas a la enfermedad por tener una larga historia de exposición al ganado, principalmente ganado vacuno y cerdos o por trabajar con carne de estos animales; enfermedades autoinmunes, en particular la enfermedad tiroidea autoinmune; e infecciones, en particular Clamydophelia psittaci , una bacteria intracelular transmisible que infecta a aves salvajes, animales de granja y humanos. En humanos, causa psitacosis respiratoria e infecciones oculares, en particular conjuntivitis crónica . [35] Clammydophelia psittaci se ha detectado en las lesiones del 47-80% de los pacientes con EMZL primario de anexos oculares, y las tasas más altas de esta detección se dieron en Italia, Austria, Alemania y Corea. En el Reino Unido y el sur de China se han reportado tasas de detección mucho más bajas, mientras que ha habido poca o ninguna evidencia de este organismo en casos de los Estados Unidos y Japón. [15] Se ha reportado que la infección gástrica por Helicobactor pylori o la infección por el virus de la hepatitis C están asociadas con la EZZML de los anexos oculares primarios en ~33% y 2-36%, respectivamente, de los casos; en casos raros, la enfermedad también se ha asociado con la infección por el virus del herpes simple 1 , herpes simple 2 , adenovirus 8 , adenovirus 19 , Chlamydia trachomatis o Chlamydophila abortus . La(s) relación(es) de estas infecciones con el desarrollo y/o progresión de la EZML de los anexos oculares primarios no está clara. [35]
Los pacientes presentan lesiones conjuntivales (25% de los casos) o intraorbitales (75% de los casos) que típicamente afectan un ojo pero en 10-15% de los casos, particularmente en casos conjuntivales, afectan ambos ojos. Las lesiones conjuntivales usualmente se presentan como un parche rojo salmón que cubre la capa externa del globo ocular; las lesiones intraorbitales comúnmente se presentan como exoftalmos (es decir, un abultamiento del ojo) (27% de los casos), una masa ocular palpable (19%), ptosis (es decir, caída del párpado) (6%) y/o, con menor frecuencia, diplopía (es decir, visión doble), movilidad orbitaria deteriorada, lagrimeo excesivo y/o nódulos orbitarios. [35] Los pacientes con enfermedad conjuntival pueden ser asintomáticos. [36] Un porcentaje variable de pacientes con MZL de anexos oculares primarios pueden verse afectados simultáneamente por tiroiditis de Hashimoto , síndrome de Sjögren o enfermedad relacionada con IgG4 . Algunos estudios también han encontrado que la enfermedad está asociada con la infección por Helicobactor pylori del estómago (45% de los casos) o EMZL en otros tejidos (25% de los casos). Las lesiones en los anexos oculares primarios EMZL son típicas de EMZL: contienen células B similares a centrocitos , células B similares a monocitos y/o linfocitos pequeños, muchos de los cuales expresan CD20, CD791, PAZ5 y BCL2 pero no CD10 ni proteínas ciclina D1. [37] La translocación cromosómica t(1:14)(p22:q320, que conduce a la sobreexpresión del gen MALT1 , trisomía 3, trisomía 18 y deleciones en la posición 23 en el brazo largo del cromosoma 6 también se encuentran a menudo en los anexos oculares primarios EMZL. [35]
El tratamiento de la enfermedad requiere más estudios. En pacientes con enfermedad localizada: 1) la radioterapia ha logrado respuestas completas en el 52-93% de los casos y tasas de recaída sistémica libre (pero no local) a 5 años de >90%; 2) la quimioterapia con un régimen CHOP en 15 pacientes ha logrado remisiones sin recaída en 9, recaída local en 5 y recaída sistémica en 2 pacientes después de 55 meses de seguimiento; 3) la quimioterapia con clorambucilo en 33 pacientes ha logrado respuestas completas en 26 pacientes después de 24 meses de seguimiento; 4) la inmunoterapia con rituximab ha logrado resultados variables a corto plazo y requiere más estudios durante períodos de seguimiento más largos [37] con resultados algo mejores en pacientes con enfermedad conjuntival; [35] y 5) la terapia antibiótica con doxiciclina ha logrado tasas de supervivencia sin fallas a los 2 y 5 años del 67% y 55%, respectivamente, y una tasa sin progresión a los 5 años del 61%. [37] El tratamiento generalmente reconocido de elección para pacientes con compromiso sistémico utiliza varios regímenes de quimioterapia a menudo combinados con rituximab. Se han observado respuestas completas en la mayoría de los pacientes tratados con clorambucilo, regímenes CHOP o rituximab, pero las tasas de recurrencia han sido altas (p. ej., ~33%). [35]
El linfoma MALT cutáneo primario o EMZL cutáneo primario (también denominado linfoma de tejido linfoide asociado a la piel ) se presenta típicamente como pápulas o placas pequeñas, únicas o múltiples , generalmente ubicadas en los brazos o el tronco. Histológicamente, estas lesiones consisten en centros germinales reactivos que contienen una mezcla de pequeñas células B que tienen una morfología similar a la de las células plasmáticas o los monocitos entrelazada con numerosos linfocitos T. [38] Las células B en estas lesiones expresan los marcadores de células B que se observan comúnmente en EMZL. [39] El ADN de Borrelia burgdorferi , el agente causal de la enfermedad de Lyme , se ha detectado en las lesiones del 10% al 42% de los pacientes [40] en Alemania, Italia, Japón y Turquía, pero no en pacientes de España, Finlandia, los Países Bajos o los Estados Unidos. [41] Si bien la enfermedad casi siempre tiene un curso altamente indolente, está sujeta a recaídas repetidas que generalmente se limitan a la piel. En raras ocasiones, la EMZL cutánea primaria se disemina a otros tejidos y se convierte en una enfermedad sistémica. [41] El tratamiento de la EMZL cutánea primaria ha sido conservador, dado el comportamiento indolente de la enfermedad. En la enfermedad positiva para Borrelia burdorferi , se debe considerar la terapia con antibióticos (los cursos de una cefalosporina o tetraciclina se consideran opciones antibióticas de primera línea) [7] aunque esta medida es menos aplicable en áreas, como los Estados Unidos, donde la bacteria no se ha asociado con la enfermedad. [39] El tratamiento de la enfermedad negativa para Borrelia burdorferi o la enfermedad para la que la terapia con antibióticos no es una opción o ha fallado depende de la extensión de las lesiones. Los tratamientos de una sola lesión incluyen resección quirúrgica, inyección directa de interferón-alfa o rituximab en las lesiones y radioterapia de haz externo localizada . Las tasas libres de enfermedad encontradas 5 y 10 años después de estos tratamientos son del 57% y 43%, respectivamente. En la enfermedad diseminada, se han utilizado la espera vigilante , el rituximab intravenoso y la quimioterapia. El rituximab intravenoso logra tasas de remisión del 85% en pacientes que no han recibido quimioterapia; la quimioterapia con clorambucilo con o sin rituximab intravenoso ha mejorado significativamente los tiempos de supervivencia sin eventos; y la quimioterapia CHOP se recomienda para pacientes con síntomas B(por ejemplo, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, etc.), niveles elevados de deshidrogenasa del ácido láctico sérico o enfermedad que ha progresado a una etapa más agresiva. [7]
El linfoma pulmonar primario EMZL (o linfoma pulmonar primario MALT ) es un trastorno poco común, pero representa hasta el 80% de todos los linfomas que se originan en el pulmón. La causa del desarrollo de este linfoma no está clara. Alrededor del 16% de las personas con la enfermedad presentan características de un trastorno autoinmune y un estudio informó que 57 de 124 pacientes con el trastorno evidenciaron ADN de Achromobacter xylosoxidans en sus lesiones pulmonares. [42] Achromobacter xylosoxidans es una betaproteobacteria que se aísla rutinariamente de los pulmones de pacientes con fibrosis quística ; tiene una virulencia baja pero es extremadamente resistente a los antibióticos. [7] El EMZL pulmonar primario generalmente afecta a pacientes de 50 a 60 años; en casi el 50% de los casos, la enfermedad se diagnostica en individuos asintomáticos que presentan una radiografía de tórax anormal o una tomografía computarizada realizada por razones no relacionadas. [42] Los pacientes con síntomas generalmente presentan dolor en el pecho, dificultad para respirar y/o antecedentes de infecciones respiratorias recurrentes. [15] Las radiografías de tórax y las tomografías computarizadas suelen mostrar opacidades alveolares bilaterales de <5 cm. El daño pulmonar más grave (p. ej. , atelectasia , derrame pleural o linfadenopatía mediastínica ) ocurre en <10% de los casos. Los pacientes con enfermedad más avanzada pueden presentar afectación de la médula ósea (13-30% de los casos), afectación de otros sitios fuera del pulmón como el estómago, los ojos, los oídos, la nariz y/o la garganta (25-35% de los casos), o en casos raros de enfermedad particularmente agresiva, síntomas B sistémicos como fiebre, sudores nocturnos y/o pérdida de peso. Una gammapatía monoclonal (es decir, cantidades excesivas de una gammaglobulina monoclonal en la sangre ) se encuentra en el 20-60% de los casos, que ocurre particularmente en individuos con lesiones tisulares que contienen linfocitos que tienen una apariencia similar a la de las células plasmáticas. Las lesiones del linfoma pulmonar primario se localizan en la mucosa de las vías respiratorias bronquiales y se diagnostican mediante biopsia con aguja, biopsia bronquial, biopsia transbronquial y/o lavado broncoalveolar . Los hallazgos compatibles con el diagnóstico incluyen muestras de biopsia que revelan infiltrados en la mucosa de pequeñas células B que portan los marcadores de células B típicos que se encuentran en el linfoma de células B de EMZL; muestras ocasionales consisten en linfocitos B con apariencia de células plasmáticas. Lavado broncoalveolar El líquido puede contener >10% de células que portan estos marcadores. Las células B en las lesiones pulmonares tienen la translocación t(11;18)(q21;q21) y, por lo tanto, expresan la proteína quimérica API2-MALT1 en ~40% de los casos. Otras anomalías genómicas que ocurren con menos frecuencia en estas células incluyen las translocaciones t(1;14)(p22;q32), t(14;18)(q32;q21) y t(3;14)(p14.1;q32) y la trisomía de los cromosomas 3 y/o 18. [42]
El tratamiento de la EMZL pulmonar primaria varía. No se ha estudiado la terapia con antibióticos y no se puede recomendar. Los tratamientos recomendados que han proporcionado tasas de supervivencia general a 5 años del 89-100% [43] incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y conducta expectante . [42] Se puede considerar la resección quirúrgica o la radioterapia para la enfermedad localizada. En la enfermedad más extensa, la inmunoterapia con rituximab ha logrado una tasa de respuesta del 70% pero con una alta tasa de recurrencia (~36%). El tratamiento con fludarabina , CHOP , clorambucilo o clorambucilo + rituximab se ha utilizado para tratar la enfermedad extensa y cada tratamiento ha proporcionado tiempos de supervivencia general promedio aproximadamente similares de >10 años. [42]
El linfoma EMZL primario de las glándulas salivales (también denominado linfoma MALT de las glándulas salivales ) o, en casos que afectan principalmente a las glándulas lagrimales , el EMZL primario de las glándulas lagrimales (también denominado linfoma MALT de la glándula lagrimal) es una complicación del síndrome de Sjögren , una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación crónica de las glándulas salivales y/o lagrimales. [18] Se cree que esta enfermedad autoinmune es causada por una combinación de factores genéticos y ambientales , incluidos agentes infecciosos . Este linfoma afecta a ~3% de los pacientes con síndrome de Sjögren [8] e involucra una o más de las glándulas salivales o, con menor frecuencia, lagrimales afectadas. [18] El tiempo medio entre el diagnóstico de la enfermedad autoinmune y el EMZL varía entre 7,5 [18] y 11 años. [20] Los individuos afectados típicamente tienen entre 55 y 60 años y presentan endurecimiento localizado y/o agrandamiento de la glándula parótida o, con menos frecuencia, de otras glándulas salivales o lagrimales. Alrededor del 20% de los casos se presentan o progresan hasta afectar los ganglios linfáticos locales o el bazo para causar linfadenopatía o esplenomegalia , mientras que ~10% de los casos se presentan o progresan a un linfoma de alto grado, principalmente linfoma difuso de células B grandes. [18] Histológicamente, las glándulas afectadas muestran lesiones basadas en linfocitos que son típicas de EMZL con los linfocitos infiltrantes en algunos casos que tienen características morfológicas que se asemejan a las células plasmáticas . En individuos con enfermedad más avanzada, estas lesiones se desarrollan en los revestimientos mucosos de la cuenca del ojo , la cavidad nasal, la faringe , las vías respiratorias del tracto respiratorio inferior , el estómago y/o la glándula tiroides. [8]
El tratamiento del linfoma primario de las glándulas salivales/lagrimales no se ha estandarizado. Una minoría de pacientes han sido tratados mediante observación expectante , pero la mayoría de los pacientes han sido sometidos a cirugía, radioterapia, quimioterapia (es decir, clorambucilo ), inmunoterapia (es decir, rituximab ) o una combinación (por ejemplo, clorambucilo + rituximab o fludarabina + rituximab o bendamustina + rituximab) de inmunoterapia más régimen de quimioterapia. En general, las tasas de supervivencia general después de 5, 10 y 15 años de tratamiento han sido del 95 %, 85 % y 78 %, respectivamente. Si bien la respuesta a estos regímenes terapéuticos ha sido muy buena, aproximadamente el 33 % de los pacientes tratados han experimentado una recurrencia de su linfoma en las glándulas salivales/lagrimales, los ganglios linfáticos u otros sitios. [20]
La sialoadenitis linfoepitelial , también denominada sialoadenitis crónica, es una infiltración benigna de las glándulas salivales por linfocitos B con características morfológicas de linfocitos B de la zona marginal, centrocitos y monocitos. Histológicamente, este trastorno se asocia con atrofia del epitelio columnar en los conductos de las glándulas salivales, así como con la proliferación de células epiteliales y lesiones linfoepiteliales en estas glándulas. Si bien suele ser un componente del síndrome de Sjörgen, estos hallazgos histológicos también pueden ocurrir en pacientes sin evidencia de este síndrome. Muy raramente, la sialoadenitis linfoepitelial progresó a EMZL de las glándulas salivales. [15]
El linfoma EMZL tiroideo primario, también denominado linfoma MALT de la glándula tiroides , es extremadamente raro. Se presenta casi exclusivamente en glándulas tiroides afectadas por tiroiditis de Hashimoto , una enfermedad autoinmune caracterizada por la acumulación de linfocitos, incluidas las células B, en la glándula tiroides y la posterior destrucción del tejido tiroideo por estas células. [44] Los pacientes con este síndrome tienen un riesgo 40 a 80 veces mayor de desarrollar un linfoma tiroideo, el 25% de los cuales son EMZL tiroideos primarios. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto que desarrollan este linfoma son típicamente mujeres (edad media de 70 años) que han tenido tiroiditis durante 20 a 30 años y presentan un aumento rápido del tamaño de la glándula tiroides y, en asociación con esto, han desarrollado ronquera , ruidos respiratorios agudos y/o dificultad para tragar y/o respirar. [18] Histológicamente, las lesiones en este linfoma generalmente consisten en folículos linfoides reactivos y lesiones linfoepiteliales que están pobladas por células B de tamaño intermedio, centrocitos , células plasmáticas y, en ~1/3 de los casos, láminas de células linfocíticas grandes similares a las observadas en los linfomas difusos de células B grandes . Las células malignas en estas lesiones expresan marcadores de células B que son típicos para EMZL, por ejemplo, CD20 y BCL-6 pero no las proteínas CD10. [45] Los pacientes con EMZL tiroideo primario tienen un mayor riesgo de desarrollar un linfoma más diseminado, particularmente linfoma difuso de células B grandes o, alternativamente, MZL nodal o MZL esplénico. [18]
El tratamiento del EMZL tiroideo primario es generalmente conservador, ya que hasta el 90% de los pacientes son diagnosticados con enfermedad en etapa temprana. [18] Aunque el tratamiento óptimo para esta enfermedad es incierto, la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son tratados con cirugía, radioterapia o una combinación de ambas modalidades y alcanzan tasas de respuesta general de hasta el 100% [20] y una supervivencia libre de enfermedad estimada a 5 años del 95%. [18] La cirugía más radioterapia no parece dar mejores resultados que la radioterapia sola. [45] Los pacientes con enfermedad extensa o enfermedad que ha progresado a un linfoma de grado superior (principalmente linfoma difuso de células B) han sido tratados con quimioterapia (generalmente CHOP [45] [46] ) y/o inmunoterapia (es decir, rituximab [45] ). Sin embargo, las tasas de supervivencia a 5 años en pacientes tratados con quimioterapia con EMZL tiroideo primario diseminado [47] o enfermedad que ha progresado a un linfoma más maligno [18] son solo del 35% y el 44%, respectivamente.
Los pacientes con una enfermedad autoinmune distinta a la tiroiditis de Hashimoto también tienen un mayor riesgo de desarrollar una EMZL en uno o más sitios de tejido. Por ejemplo, los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen un riesgo 7,5 veces mayor de desarrollar una EMZL en comparación con la población general y en el momento del diagnóstico de este desarrollo tienen una edad media de 50 años y han sido diagnosticados con lupus eritematoso sistémico durante 6,7 a 17,8 años. [18] Los pacientes con artritis reumatoide , [18] púrpura trombocitopénica inmunitaria , [48] y anemia hemolítica autoinmune [49] son de manera similar susceptibles a desarrollar una EMZL. Si bien las razones exactas de estas asociaciones no están claras, generalmente se considera que la inflamación crónica involucrada en cada enfermedad promueve el comportamiento maligno de las células B y, por lo tanto, el desarrollo de EMZL. [18] El tratamiento de pacientes con una enfermedad autoinmune complicada por EMZL generalmente ha implicado las medidas estándar utilizadas para tratar tanto la enfermedad autoinmune como la EMZL. [49]
El EMZL primario del sistema nervioso central es un trastorno extremadamente raro. En comparación con otros linfomas del sistema nervioso central que son altamente agresivos, el EMZL primario del sistema nervioso central es un linfoma no agresivo de bajo grado. En una revisión de 70 casos publicados, la enfermedad involucró la proliferación de células B malignas de la zona marginal dentro de la duramadre , es decir, la membrana gruesa que rodea el cerebro y la médula espinal (56 casos), el cerebro o el parénquima espinal (6 casos), el seno cavernoso del cerebro (4 casos), el plexo coroideo del cerebro (3 casos), dentro del [[sistema ventricular]] cerebral (1 caso), el ángulo pontocerebeloso (2 casos) y el nervio óptico (2 casos). Los pacientes (77% mujeres; edad media 55 años, rango de 18 a 78 años) presentaron varios signos y síntomas neurológicos dependiendo del sitio de afectación. Los síntomas de presentación más comunes fueron dolor de cabeza (30 casos); convulsiones (22 casos); y cambios visuales (19 casos). Con menor frecuencia, los pacientes presentaron parestesias (es decir, sensaciones anormales en la piel), déficits motores y ataxias , fallas de memoria y mareos. En el momento del diagnóstico, no había evidencia de EMZL fuera del sistema nervioso central. Se detectaron células malignas en el líquido cefalorraquídeo en 5 de los 19 casos evaluados para esto. [50] Histológicamente, las lesiones en el trastorno eran típicas de EMZL en el sentido de que consistían en células B de tamaño pequeño a mediano que expresan CD19, CD20 y CD79a) pero no CD10, CD23 o proteínas marcadoras de ciclina D1 junto con algunas células plasmáticas y un número variable de células T reactivas. [50] [51] El cincuenta por ciento de los casos evaluados para trisomía del cromosoma 3 fueron positivos. [50]
El tratamiento de la enfermedad localizada consistió en cirugía, radioterapia o una combinación de ambas modalidades, mientras que el tratamiento de la enfermedad extensa del sistema nervioso central consistió en quimioterapia, incluida la quimioterapia intratecal , con o sin cirugía y/o radioterapia. Independientemente del régimen de tratamiento, la EZML primaria del sistema nervioso central tiene un buen pronóstico con una respuesta completa (RC) que ocurre en el 77% de los pacientes y el 22% de los pacientes vivos con evidencia de enfermedad después de 1 a 86 meses de seguimiento. Los valores de la quimioterapia sistémica e intratecal en el tratamiento de la enfermedad no están claros y requieren más estudios. [50]
El linfoma MALT primario de mama (EMZL) es una enfermedad extremadamente rara. Generalmente se presenta como una masa mamaria palpable en una paciente que por lo demás no presenta síntomas. [52] Los hallazgos histopatológicos son típicos del EMZL: las lesiones consisten en células B de tamaño pequeño a mediano, células B similares a centrocitos , células linfoides pequeñas con algunas características de células plasmáticas o monocitos y células plasmáticas maduras; las células linfoides en estas lesiones expresan CD20 y CD79a, pero generalmente no CD10, CD43 o proteínas marcadoras BCL6. [53] Se recomiendan dosis moderadas de radioterapia local para tratar el EMZL localizado de mama. Este tratamiento ha logrado tasas de supervivencia general de >90%. Dados estos resultados y la alta sensibilidad del EMZL a la radioterapia, no se recomienda la mastectomía y generalmente no es necesaria una escisión amplia para tratar la enfermedad localizada. En el caso de los pacientes con enfermedad diseminada, las opciones de tratamiento incluyen la observación y la quimioterapia (que generalmente emplea un régimen CHOP o similar) con o sin radioterapia o escisión. Estos enfoques han logrado remisiones completas de la enfermedad en 9 de 9 pacientes a los que se les hizo un seguimiento durante 6 a 74 meses y una muerte debido a la progresión de la enfermedad en un paciente al que se le hizo un seguimiento durante 107 meses. Otros medicamentos utilizados para tratar la enfermedad incluyen rituximab, tamoxifeno y oxaliplatino . [52]
Los linfomas EMZL primarios del tracto urinario de la vejiga urinaria y el riñón son extremadamente raros, pero son las formas más comunes de linfoma que se encuentran en estos órganos. Se presentan con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad que tienen antecedentes de cistitis crónica , es decir, inflamación de la vejiga debido a una infección del tracto urinario u otras causas. [20]
Los síntomas de presentación del linfoma primario de vejiga incluyen pérdida de peso, fatiga, hematuria , disuria , nicturia , frecuencia urinaria y dolor en el abdomen y/o área suprapúbica . [54] Sin embargo, este linfoma ocurre comúnmente como una enfermedad diseminada que involucra otros órganos y tejidos. [55] Los exámenes radiológicos y de cistoscopia revelan una o más masas mucosas en, o engrosamiento difuso de, la pared de la vejiga. [20] La histopatología de estas lesiones es típica de EMZL; contienen linfocitos pequeños, algunos o muchos de los cuales tienen características de células plasmáticas con las células malignas en estas lesiones que típicamente expresan CD20 y PAX-5 pero no las proteínas marcadoras CD5 o CD10. [54] Las células también pueden contener la translocación t(11;18)(q21:q 21) típica de EZML. [55] El tratamiento del EMZL primario de vejiga depende de la extensión de la enfermedad. La enfermedad localizada debe confirmarse mediante, por ejemplo, tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (es decir, PET/CT), imágenes por resonancia magnética (es decir, MRI) del área de la pelvis y examen de médula ósea . La enfermedad localizada confirmada se ha tratado con cirugía y radioterapia, siendo la radioterapia la modalidad claramente preferida y más apropiada dada la alta sensibilidad de este linfoma a la radiación. Sin embargo, la resección quirúrgica con resección del tumor de vejiga [ ancla rota ] (es decir, TURBT) puede ser el mejor tratamiento cuando la fertilidad es un problema. El EMZL vesical primario diseminado y recurrente se ha tratado con quimioterapia sistémica (generalmente un régimen CHOP o CHOP + rituximab . [54] Los pronósticos para la enfermedad localizada y diseminada tratada son buenos [20] con remisiones a largo plazo (por ejemplo, hasta 40 años) informadas para la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada y (hasta 10 años) para los pacientes con enfermedad diseminada. [54]
El linfoma renal EMZL (es decir, linfoma MALT renal, EMZL renal o linfoma MALT renal) se presenta principalmente en personas >50 años de edad, pero se ha informado en personas tan jóvenes como de 9 años. En un poco más de la mitad de los casos informados, este linfoma se localizó en el riñón o se detectó en el riñón más los ganglios linfáticos alrededor del riñón, en otra parte del retroperitoneo o a lo largo de la aorta abdominal . Por lo tanto, estos casos podrían considerarse como EMZL renales primarios. Los casos restantes tenían enfermedad diseminada, algunas de las cuales parecen estar relacionadas con EMZL de glándula salival primaria, EMZL orbital primaria, gastritis asociada a Helicobactor pylori , lupus eritematoso sistémico o posiblemente una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr , es decir, una enfermedad de proliferación de linfocitos relacionada con y se cree que es causada por la infección con este virus. [56] Los pacientes pueden presentar signos y síntomas de una masa renal (p. ej., dolor en el bajo paquete y/o función renal anormal determinada por la elevación de la creatinina sérica ). No está claro cuál es el mejor tratamiento para la EMZL renal. Se han notificado casos sometidos a nefrectomía y/o quimioterapia. [57]
El EMZL primario de vesícula biliar (es decir, linfoma de la zona marginal extranodal de la vesícula biliar, [58] linfoma MALT primario de la vesícula biliar [59] ) es una enfermedad extremadamente rara con solo 17 casos informados en la literatura a partir de 2017. [59] Las características de presentación en individuos (de 31 a 84 años, edad media de 74 años, >60% mujeres) con la enfermedad son similares a las observadas en otros linfomas y cánceres no linfomatosos de la vesícula biliar; [58] estos incluyen dolor en el lado superior derecho del abdomen, náuseas, vómitos y en aproximadamente dos tercios de los casos, cálculos biliares . [59] Dadas estas similitudes, así como las similitudes en los hallazgos de laboratorio, ecografía médica y rayos X del EMZL primario de vesícula biliar en comparación con otros cánceres de vesícula biliar que representan >99% de los cánceres de vejiga, el diagnóstico de EMZL primario de vesícula biliar aún no se ha realizado preoperatoriamente. Más bien, su diagnóstico se ha basado exclusivamente en el examen de vesículas biliares extirpadas quirúrgicamente. [59] Las lesiones en estas vesículas biliares muestran infiltrados en la submucosa de la glándula que consisten en pequeños linfocitos intercalados con lesiones linfoepiteliales . Los linfocitos tienen perfiles de proteínas marcadoras (p. ej., CD20 y Bcl-2 positivos; CD5, ciclina D1 [59] y CD10 [58] negativos) que son típicos de EMXL. La colecistectomía , es decir, la extirpación quirúrgica de la vesícula biliar, ha producido remisiones en todos los pacientes con solo una recurrencia durante períodos de observación de 2 a 96 meses. [59]
El EMZL hepático primario (es decir, linfoma primario de células B de la zona marginal extranodal hepática, linfoma primario de tejido linfoide asociado a la mucosa hepática, linfoma primario asociado a la mucosa hepática) es una neoplasia maligna extremadamente rara que representa <3 % de todos los linfomas primarios del hígado. [60] Solo se informaron 47 casos de EMZL hepático primario en la literatura inglesa según lo evaluado por una revisión de 2019. [61] Según esta revisión, los individuos con EMZL hepático primario tenían enfermedad hepática concomitante (principalmente hepatitis viral B o hepatitis viral C , con menor frecuencia, cirrosis biliar primaria o carcinoma hepatocelular y, raramente, otras enfermedades hepáticas [61] como hepatitis viral A. Los pacientes (edad media 63 años, rango 30-85 años) no presentaron síntomas (~64% de los casos) o presentaron síntomas (que pueden haber estado relacionados con sus otras enfermedades hepáticas) como dolor abdominal, debilidad generalizada, tos, elevaciones en sus niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y/o evidencia de una o más masas hepáticas detectadas por resonancia magnética , tomografías computarizadas o tomografías por emisión de positrones . [61] Estas presentaciones son virtualmente idénticas a las observadas en otras formas de cáncer de hígado. En consecuencia, el diagnóstico de EMZL hepático primario ha sido extremadamente difícil de hacer sin obtener tejido por métodos quirúrgicos. [60] El examen histológico de los tejidos hepáticos involucrados mostró comúnmente infiltraciones de linfocitos atípicos de tamaño pequeño a mediano. Estas infiltraciones, que pueden afectar los conductos biliares del hígado, a menudo contenían lesiones linfoepiteliales . Las pruebas inmunohistoquímicas de estos tejidos revelaron linfocitos que expresaban CD20 y BCL-2 pero no CD10 o ciclina D1. Si bien no se han establecido estrategias terapéuticas óptimas para esta enfermedad, el EMZL hepático primario parece ser un cáncer indolente. Los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica con o sin regímenes de tratamiento de quimioterapia o rituximab y fueron observados durante un período medio de 31 meses tuvieron resultados mayoritariamente positivos: el 92% sobrevivió, el 8% murió por causas no relacionadas o solo indirectamente relacionadas con su cáncer, y el 11% tuvo recaídas. [61]
EMZL ocurre con mayor frecuencia (riesgo ~2.5 veces mayor) en individuos que tienen hepatitis inducida por el virus de la hepatitis C. El linfoma generalmente ocurre 15-25 años (tiempos medios) después de la infección viral y afecta la piel (35% de los casos), glándulas salivales (25%), anexos orbitarios (15%) o, con poca frecuencia, el estómago u otros tejidos. Se asocia con crioglobulinemia tipo II , es decir, la circulación de un complejo inmune que consiste en IgG policlonal , IgM monoclonal y ARN viral de la hepatitis C. Este complejo inmune causa signos y síntomas de vasculitis en el 10% de los casos. Otros signos y síntomas del trastorno incluyen aquellos asociados con hepatitis crónica y el subtipo específico de EMZL. [62] Rara vez EMZL asociado con infección por el virus de la hepatitis C se presenta como nódulos subcutáneos suaves, móviles, únicos o múltiples. [28] Esta presentación ocurre principalmente en mujeres (83% de los casos) y pacientes de edad avanzada. [62] Los pacientes con este trastorno pueden tener niveles detectables del virus de la hepatitis C circulante. [40] La histología de las lesiones en EMZL asociadas con la infección por el virus de la hepatitis C es típica de EMZL [40] aunque las anomalías genómicas en las células malignas del trastorno no se han definido bien más allá de su expresión de la translocación del cromosoma t(14;18) en un número significativo de casos. [63] El tratamiento de esta enfermedad se había basado en la erradicación del virus utilizando peginterferón-alfas , fármacos similares al interferón-alfa para movilizar los sistemas inmunológicos de los huéspedes. Este tratamiento curó la infección viral en ~50% y produjo remisiones del linfoma en <50% de los casos. Más recientemente, los fármacos (p. ej. , simeprevir , daclatasvir , sofosbuvir y dasabuvir ) que inhiben directamente la reproducción del virus han curado la infección y han logrado respuestas linfomatosas en hasta el 100 y el 73 %, respectivamente, de los pacientes, con tasas de supervivencia general y libre de progresión de un año del 98 y el 75 %, respectivamente. Para los pacientes cuyo linfoma no responde a esta terapia (~25 % de los casos), los tratamientos recomendados incluyen rituximab o rituximab + un peginterferón-alfa. Dado que los regímenes de quimioterapia son altamente tóxicos en pacientes con enfermedad hepática, deben evitarse, siempre que sea posible, en el tratamiento de EMZL asociado con la infección por el virus de la hepatitis C. [62]
El linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL) es un linfoma de bajo grado en el que las células B malignas se acumulan en el bazo, la médula ósea y, con menor frecuencia, la circulación. Si bien generalmente es una enfermedad indolente, alrededor del 5-10% de los casos se transforman en una neoplasia maligna mucho más agresiva, el linfoma difuso de células B grandes . [64] En un porcentaje variable de casos, se ha observado que el SMZL ocurre con una mayor incidencia en personas que están infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis C [63] o que tienen alguna de varias enfermedades o anomalías autoinmunes crónicas. [65]
En la presentación, los pacientes (edad media de 65 años; rango de 30 a 90 años) generalmente presentan agrandamiento de sus bazos (75% de los casos). [66] Por lo general, no tienen agrandamiento de sus ganglios linfáticos, excepto los ganglios linfáticos alrededor del hilio de sus bazos . [67] La mayoría de los pacientes no tienen síntomas sistémicos como fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso o fatiga. [66] Los análisis de sangre revelan reducciones en los niveles de glóbulos rojos, plaquetas y/o glóbulos blancos en el 25% de los casos; [66] una proteína de mieloma IgM circulante anormal en <33% de los casos; y en ~20% de los casos evidencia de anormalidades de autoinmunidad como autoanticuerpos circulantes (es decir, anticuerpos dirigidos contra los propios antígenos de los pacientes), anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica inmunitaria, [66] aglutininas frías y/o anticuerpos anticoagulantes. [65] Los individuos con SMZL también exhiben comúnmente niveles elevados de linfocitos circulantes en sangre que en algunos casos pueden identificarse como células B malignas; estas células malignas pueden tener proyecciones similares a pelos similares a las células B malignas encontradas en la circulación de pacientes con leucemia de células pilosas . [67] Los pacientes con SMZL también pueden presentar signos y síntomas de enfermedad de von Willebrand adquirida, angioedema debido a deficiencia del inhibidor de la C1-esterasa, [65] o infección por el virus de la hepatitis C (p. ej., hepatitis clínica , virus de la hepatitis C circulante). La asociación de la infección por el virus de la hepatitis C con SMZL varía según la ubicación y puede ser tan alta como el 10% en algunas áreas. [63] Finalmente, un examen cuidadoso de la médula ósea del paciente casi siempre encuentra bolsas o acumulaciones más extensas de células B malignas. [66]
Las células malignas implicadas en SMZL se identifican provisionalmente como células B con experiencia en antígenos. La enfermedad parece iniciarse en al menos algunos casos por estimulación crónica de antígenos de las células B precursoras que, de ese modo, se vuelven experimentadas por antígenos. La evidencia de esta derivación proviene de estudios que muestran que las células B con experiencia en antígenos en SMZL expresan inmunoglobulinas estructuralmente restringidas y receptores de células B (ver selección clonal ) que probablemente se unen a antígenos específicos pero generalmente no identificados. [68] Además, a menudo se descubre que los pacientes con SMZL tienen anomalías autoinmunes como autoanticuerpos circulantes (es decir, anticuerpos dirigidos contra los propios antígenos del paciente), anemia hemolítica autoinmune , púrpura trombocitopénica inmunitaria , [66] enfermedad por crioaglutininas , anticuerpos anticoagulantes circulantes, enfermedad de von Willebrand adquirida y angioedema debido a la deficiencia del inhibidor de la C1-esterasa. [65] Se cree que la unión del receptor de células B a antígenos no identificados, incluidos aquellos involucrados en las anomalías autoinmunes citadas, estimula la proliferación de las células B, la supervivencia a largo plazo y, por lo tanto, la adquisición gradual de anomalías genómicas que, en última instancia, hacen que las células B experimentadas con antígenos se vuelvan malignas. [64] [68] [66] Las anomalías genómicas que se cree que contribuyen a esta transformación maligna incluyen:
En general, las mutaciones en las vías de señalización NOTCH, NF-κB y KLF2 parecen particularmente importantes en la patogénesis de SMZL. [65]
La evidencia más clara para el diagnóstico de SMZL se obtiene mediante el examen de los bazos de los pacientes obtenidos por esplenectomía . Estos bazos muestran característicamente infiltrados linfoides en la pulpa blanca y, en menor y más variable grado, la pulpa roja . Estos infiltrados consisten en linfocitos pequeños, células B de la zona marginal, células B similares a centroblastos , células B similares a monocitos y células plasmáticas . Los histiocitos similares a epitelioides se pueden encontrar en la pulpa roja. Los ganglios linfáticos hiliares esplénicos pueden mostrar infiltrados nodulares de linfocitos pequeños. El examen cuidadoso y minucioso de la médula ósea de los pacientes comúnmente muestra agregados de células linfoides entre las trabéculas de los órganos y dentro de sus senos . Las células B neoplásicas también pueden circular en la sangre del paciente. Las células neoplásicas en todos estos tejidos, similares a las células neoplásicas en MZL extranodal y nodal, expresan CD20 , CD27 y BCL2 pero no CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , proteínas marcadoras ciclina D1 o anexina A1 . Estas células también pueden expresar la deleción del7q (es decir, deleciones en el brazo q del cromosoma 7) en el 30-40% de los casos [66] y en porcentajes más bajos de casos los genes mutados enumerados en la sección de Fisiopatología. Si bien el diagnóstico de SMZL se basó inicialmente en el examen del tejido esplénico, actualmente el diagnóstico se realiza en la mayoría de los casos en hallazgos clínicos más exámenes de la médula ósea y/o sangre de los pacientes que detectan células B neoplásicas que expresan algunas de las proteínas y/o anomalías genómicas citadas anteriormente; [66] Sin embargo, los casos difíciles de diagnosticar basándose en los hallazgos de la médula ósea y la sangre requieren el examen del bazo para obtener un diagnóstico definitivo de SMZL. [67]
Dada su rareza, no ha habido estudios sistemáticos y controlados sobre el tratamiento de SMZL. Las recomendaciones actuales para esto incluyen lo siguiente. Espera vigilante , que es la suspensión de tratamientos específicos mientras se realizan exámenes de seguimiento cada 3 a 6 meses para detectar la progresión de la enfermedad. Este curso se recomienda para el ~33% de los pacientes con SMZL que presentan enfermedad asintomática, no progresiva o de progresión lenta. Estos pacientes pueden no requerir intervenciones terapéuticas durante períodos prolongados. Históricamente, la terapia inicial para pacientes con enfermedad de progresión rápida era la esplenectomía . Alrededor del 90% de estos pacientes muestran reducciones en sus síntomas y mejoras en sus recuentos bajos de glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos; tuvieron tasas medianas de supervivencia libre de progresión, supervivencia general a 5 años y supervivencia general a 10 años de 8,2 años, 84% y 67%, respectivamente. Sin embargo, estos pacientes no muestran alteraciones en los niveles de células B neoplásicas en su sangre, estuvieron sujetos a complicaciones graves de su esplenectomía (por ejemplo, trombosis , infecciones) y no mostraron tasas de supervivencia general mejores que las obtenidas con otras estrategias de tratamiento. En consecuencia, la esplenectomía para SMZL se ha limitado a casos de bazos agrandados significativamente sintomáticos en pacientes con afectación de médula ósea leve a moderada y sin agrandamientos voluminosos de ganglios linfáticos. [67]
Las recomendaciones actuales de tratamiento para pacientes con SMZL sintomático o de progresión rápida se basan en medicamentos. Rituximab , una preparación comercial de un anticuerpo monoclonal dirigido a la proteína CD20 en las células B, es significativamente activo en SMZL, con tratamientos a corto plazo (p. ej. ~4 semanas) logrando tasas de respuesta general del 90-100%, tasas de remisión completa de >50% y una tasa de supervivencia libre de progresión a 7 años del 69%. La terapia de mantenimiento a largo plazo con rituximab parece mejorar estos resultados y los pacientes que recaen después de la terapia con rituximab comúnmente responden a un segundo ciclo del medicamento. Antes de la disponibilidad de rituximab, se utilizaban quimioterapia con un solo fármaco (p. ej. , clorambucilo , ciclofosfamida , fludarabina , pentostatina , 2CDA o bendamustina ) y regímenes con múltiples fármacos (es decir, el régimen CVP de ciclofosfamida , vincristina y prednisona , o el régimen CHOP de CVP más doxorrubicina ) para tratar la enfermedad. Sin embargo, los estudios actuales indican que estos agentes quimioterapéuticos no son superiores a la terapia con rituximab como agente único en términos de tasa de respuesta, así como de calidad y duración de estas respuestas. [67] Un ensayo clínico de fase II ha demostrado que el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con una combinación de rituximab más bemdamustina logra tasas de respuesta global y de respuesta completa del 91% y del 73%, respectivamente, con porcentajes de respuesta que perduran más de 3 años, una tasa de supervivencia sin progresión y una tasa de supervivencia global del 93%, del 90% y del 96%, respectivamente. Los resultados de este ensayo, aunque requieren confirmación, sugieren firmemente que este régimen de dos fármacos se utilice en lugar de rituximab solo, los regímenes de quimioterapia citados o rituximab más los regímenes de quimioterapia citados para pacientes con leucemia mieloide aguda sintomática/progresiva. [71]
Los expertos recomiendan que los pacientes con SMZL que también tienen infección por el virus de la hepatitis C sean tratados con medicamentos que actúen para eliminar el virus como su primera opción de abordaje. Antes del desarrollo de agentes antivirales de acción directa, varios estudios informaron que el tratamiento con IFN-α de estos pacientes produjo mejoras no solo en la infección viral sino también remisiones (~65% de los casos) en sus linfomas. [67] Varios agentes antivirales de acción directa más nuevos, por ejemplo grazoprevir , daclatasvir , sofosbuvir y dasabuvir , son más efectivos en el tratamiento de la infección viral de la hepatitis C [62] y en un pequeño número de pacientes han sido o se espera que sean más efectivos en producir remisiones de linfoma en pacientes con SMZL más infección por el virus de la hepatitis C. [62] [67]
El linfoma de células ZLM generalmente sigue un curso indolente con tasas de supervivencia a 10 años del 42-95%. [66] Aproximadamente un tercio de estas muertes no están relacionadas con el linfoma de células ZLM y entre 5 y 10 de estas muertes se deben a la transformación de la enfermedad en un linfoma difuso de células C grandes. [67]
El linfoma nodal de la zona marginal (NMZL), anteriormente denominado linfoma monocitoide de células B, linfoma nodal monocitoide de células B y linfoma nodal de la zona marginal con o sin células B monocitoides, es una infiltración de tejidos con células linfoides malignas que tienen las características morfológicas y fenotípicas de todos los linfomas de la zona marginal. [72] El NMZL se diferencia de los otros subtipos de linfomas de la zona marginal por su afectación primaria de los ganglios linfáticos en lugar de otros tejidos y órganos. [73] El NMZL es el subtipo menos común de los tres linfomas de la zona marginal. [74]
Casi todos los pacientes con NMZL presentan (edad media 50-64 años; [72] proporción hombre-mujer 1,5 a 1 [74] ) agrandamiento no voluminoso de sus ganglios linfáticos en el cuello, ingle, abdomen y regiones torácicas; [72] algunos casos también pueden presentar esta afectación en su anillo amigdalino de Waldeyer . [75] Los pacientes en la presentación generalmente son completamente funcionales pero en el 10-20% de los casos se quejan de síntomas B como fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso y/o fatiga. [75] Los estudios de laboratorio muestran células B malignas infiltrando la médula ósea en ~33% de los pacientes y una proteína de mieloma IgM anormal en ~20% de los casos. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar células B malignas circulantes de la zona marginal y/o reducciones en uno o más tipos de células sanguíneas normales circulantes . [72] Biopsia de los tejidos afectados. Diversos patrones (p. ej., infiltración linfocítica difusa en todo el ganglio linfático, centrada entre los folículos de los ganglios linfáticos y/o nódulos diseminados por todo el ganglio linfático). [75] Estos patrones son similares a los observados en los linfomas MALT EMZL. [74] Las células en estas infiltraciones son, en proporciones variables, linfocitos pequeños, células B similares a la zona marginal, células similares a centrocitos , células similares a monocitos , células similares a células plasmáticas y, en >20% de los casos, células B blásticas grandes . Las células B malignas en estas infiltraciones son, como las de otros linfomas de la zona marginal, células B de la zona marginal que típicamente expresan CD20 , CD19 , CD79 y Bcl2 pero no CD10 , CD5 , CD23 o ciclina D1 . [ cita requerida ]
Se ha informado que entre el 6 y el 19 % de los casos de NMZL están asociados con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , el síndrome de Sjögren , la anemia hemolítica autoinmune y la tiroiditis crónica . Sin embargo, hay poca evidencia de que estas enfermedades contribuyan al desarrollo de NMZL. [75] Además, la asociación de NMZL con infecciones por el virus de la hepatitis C encontrada en estudios anteriores no se ha confirmado en estudios más recientes. [74] Por lo tanto, parece que el papel postulado de la estimulación inmunitaria crónica en la promoción de linfomas de la zona marginal extranodales y esplénicos no se ha demostrado claramente y puede no aplicarse a NMZL: la causa iniciadora subyacente para el desarrollo de esta enfermedad actualmente no está clara. No obstante, las células B instigadoras en NMZL adquieren anomalías genómicas que se cree que contribuyen a su transformación maligna. [ cita requerida ] Estas anomalías genómicas incluyen las siguientes.
El diagnóstico de NMZL depende de la identificación de células B neoplásicas en los ganglios linfáticos y, en algunos casos, en la médula ósea, pero no, al menos en la etapa temprana de la enfermedad, en órganos extraganglionares. Estas células neoplásicas deben expresar las proteínas marcadoras comunes a los linfomas de la zona marginal (consulte la sección anterior) y, en la mayoría de los casos, una o más de las anomalías genómicas indicadas en la sección de Fisiopatología. [72]
Los tratamientos recomendados para NMZL dependen del estado de la enfermedad. La NMZL asintomática puede requerir una espera vigilante con exámenes de seguimiento de rutina cada, por ejemplo, 3 a 6 meses, para verificar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la enfermedad localizada, incluso en pacientes asintomáticos, se ha tratado sucesivamente con cirugía seguida de radioterapia local. La enfermedad que pasa de una etapa localizada para convertirse en enfermedad diseminada, enfermedad de progresión rápida y enfermedad sintomática se ha tratado con un solo fármaco de quimioterapia (por ejemplo, cladribina , fludarabina , clorambucilo o bendamustina ); un solo fármaco de inmunoterapia (por ejemplo, rituximab); un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos (por ejemplo, CHOP ) o un régimen combinado de múltiples fármacos de quimioterapia más fármacos de inmunoterapia (es decir, CHOP + rituximab). No está claro que uno o más de estos regímenes logre ser superior a los demás. [74]
El linfoma no Hodgkin de células B grandes se considera una enfermedad incurable pero relativamente indolente que sigue un curso de progresión lenta y recidivante. Su pronóstico parece ser ligeramente peor que el observado en los linfomas de la zona marginal extranodal y esplénico [72], ya que aproximadamente el 15 % de las personas progresan a un linfoma más agresivo, el linfoma difuso de células B grandes, en un tiempo medio de aproximadamente 4,5 años después del diagnóstico de linfoma no Hodgkin de células B grandes. [74] En diferentes estudios, las personas con la enfermedad tienen tasas de supervivencia a 5 años del 62 al 90 %. [74]
En niños, la Organización Mundial de la Salud (2016) ha clasificado al NMZL como una variante separada de NMZL según su presentación, histología de los ganglios linfáticos afectados y curso clínico. [74] De los más de 60 casos publicados, el 95 % de los casos pediátricos de NMZL ocurrieron en adolescentes varones con >90 % de los casos presentándose como una enfermedad asintomática, localizada (estadio I/II) que involucra agrandamiento de los ganglios linfáticos de las regiones de cabeza y cuello. Estos casos no mostraron asociaciones con enfermedades inflamatorias autoinmunes o inducidas por patógenos . Todos estos hallazgos contrastan con los observados en linfomas de zona marginal extranodales que ocurren en niños. Histológicamente, los ganglios linfáticos afectados muestran infiltraciones en los centros germinales de los ganglios linfáticos afectados por células linfoides que generalmente expresan CD20 y CD43 , a menudo (~50 % de los casos) expresan Bcl2, y generalmente no expresan CD10 o BCL6 . Las células B de la zona marginal en estas infiltraciones tienen relativamente pocas anomalías genómicas en comparación con el NMZL en adultos. Se ha informado de trisomía del cromosoma 18 en el 21% de los casos y, en casos raros, trisomía del cromosoma 3. No se ha informado de mutaciones genéticas recurrentes en estas células. [78] El curso del NMZL pediátrico es extremadamente indolente, con una baja tasa de recaída y un pronóstico típicamente excelente. [74] Los períodos de observación de hasta 12 a 18 años han demostrado que los pacientes tienen tasas de supervivencia general del 100% y tasas de recaída de ~4%. [78] El tratamiento del NMZL pediátrico ha utilizado una estrategia de espera vigilante , rituximab , quimioterapia y/o radioterapia local. La estrategia de espera vigilante ha funcionado tan bien como las otras terapias y, por lo tanto, es el tratamiento inicial recomendado para la enfermedad. [78]
Varios nuevos medicamentos, como los bloqueadores de la señalización del receptor de células B (ver figura adyacente) y el ibritumomab tiuxetan (Zevlin), se están probando en ensayos clínicos para el MZL. [79] Estos ensayos son importantes para determinar las dosis y la seguridad de los medicamentos en estudio. El 19 de enero de 2017, la FDA aprobó el primer medicamento dirigido para el MZL, ibrutinib . [80] Este medicamento funciona inhibiendo la tirosina quinasa de Bruton (BKT), que puede enviar señales al núcleo para la supervivencia. En otras palabras, ralentiza el crecimiento de las células B. [80] Se han desarrollado vacunas que reducen en gran medida la cantidad de Helicobacter pylori en el estómago de animales previamente colonizados con estas bacterias . Una o más de estas vacunas pueden ser candidatas prometedoras para controlar la infección por Helicobacter pylori en humanos, así como en animales de granja y domésticos. [81]