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Linezolida

Linezolid es un antibiótico utilizado para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias grampositivas que son resistentes a otros antibióticos. [9] [10] Linezolid es activo contra la mayoría de las bacterias grampositivas que causan enfermedades, incluyendo estreptococos , enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). [9] [8] Los principales usos son infecciones de la piel y neumonía aunque puede ser utilizado para una variedad de otras infecciones incluyendo tuberculosis resistente a medicamentos . [10] [11] Se utiliza ya sea por inyección en una vena o por vía oral . [10]

Cuando se administra por períodos cortos, el linezolid es un antibiótico relativamente seguro. [12] Se puede utilizar en personas de todas las edades y en personas con enfermedad hepática o función renal deficiente . [10] Los efectos secundarios comunes con el uso a corto plazo incluyen dolor de cabeza , diarrea , sarpullido y náuseas . [10] Los efectos secundarios graves pueden incluir síndrome serotoninérgico , supresión de la médula ósea y niveles altos de lactato en sangre , particularmente cuando se usa durante más de dos semanas. [10] [13] Si se usa durante períodos más prolongados, puede causar daño a los nervios , incluido daño al nervio óptico , que puede ser irreversible. [13]

Como inhibidor de la síntesis de proteínas , el linezolid actúa suprimiendo la producción de proteínas bacterianas . [14] Esto detiene el crecimiento o provoca la muerte bacteriana . [10] Aunque muchos antibióticos funcionan de esta manera, el mecanismo de acción exacto del linezolid parece ser único, ya que bloquea el inicio de la producción de proteínas, en lugar de uno de los pasos posteriores. [14] A partir de 2014, la resistencia bacteriana al linezolid se ha mantenido baja. [15] El linezolid es un miembro de la clase de medicamentos oxazolidinona . [10]

El linezolid se descubrió a mediados de la década de 1990 y se aprobó para uso comercial en 2000. [16] [17] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [18] La Organización Mundial de la Salud clasifica al linezolid como de importancia crítica para la medicina humana. [19] El linezolid está disponible como medicamento genérico . [10]

Usos médicos

El linezolid se utiliza principalmente para tratar infecciones graves causadas por bacterias aerobias Gram-positivas resistentes a otros antibióticos; no debe utilizarse contra bacterias sensibles a fármacos con un espectro de actividad más estrecho, como las penicilinas y las cefalosporinas . Tanto en la prensa popular como en la literatura científica, se ha dicho que el linezolid es un "antibiótico de reserva", que debe utilizarse con moderación para que siga siendo eficaz como fármaco de último recurso contra infecciones potencialmente intratables. [20] [21] [22]

En los Estados Unidos, las indicaciones para el uso de linezolid aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) son el tratamiento de infecciones por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina , con o sin invasión bacteriana del torrente sanguíneo ; neumonía nosocomial (adquirida en el hospital) y neumonía adquirida en la comunidad causada por S. aureus o S. pneumoniae ; infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel (cSSSI) causadas por bacterias susceptibles, incluida la infección del pie diabético , a menos que se complique con osteomielitis (infección del hueso y la médula ósea); e infecciones no complicadas de la piel y de los tejidos blandos causadas por S. pyogenes o S. aureus . [8] El fabricante desaconseja el uso de linezolid para la neumonía adquirida en la comunidad o las infecciones no complicadas de la piel y de los tejidos blandos causadas por MRSA. [8] En el Reino Unido, la neumonía y las cSSSI son las únicas indicaciones señaladas en el etiquetado del producto. [7]

El linezolid parece ser tan seguro y eficaz para su uso en niños y recién nacidos como lo es en adultos. [23]

Infecciones de la piel y tejidos blandos

Un gran metanálisis de ensayos controlados aleatorios determinó que el linezolid era más eficaz que los antibióticos glicopeptídicos (como la vancomicina y la teicoplanina ) y los antibióticos betalactámicos en el tratamiento de infecciones de la piel y los tejidos blandos (SSTI) causadas por bacterias grampositivas, [24] y estudios más pequeños parecen confirmar su superioridad sobre la teicoplanina en el tratamiento de todas las infecciones grampositivas graves. [25]

En el tratamiento de las infecciones del pie diabético, el linezolid parece ser más barato y más eficaz que la vancomicina. [26] En un estudio abierto de 2004 , fue tan eficaz como la ampicilina/sulbactam y la amoxicilina/ácido clavulánico , y muy superior en pacientes con úlceras en el pie y sin osteomielitis , pero con tasas significativamente más altas de efectos adversos. [27] [28] Sin embargo, un metaanálisis de 2008 de 18 ensayos controlados aleatorios encontró que el tratamiento con linezolid falló con tanta frecuencia como otros antibióticos, independientemente de si los pacientes tenían osteomielitis. [29]

Algunos autores han recomendado que se prueben combinaciones de fármacos más baratos o más rentables (como cotrimoxazol con rifampicina o clindamicina ) antes del linezolid en el tratamiento de las IPTB cuando la susceptibilidad del organismo causante lo permita. [28] [30]

Neumonía

No hay diferencias significativas en las tasas de éxito del tratamiento entre linezolid, glucopéptidos o antibióticos betalactámicos apropiados en el tratamiento de la neumonía. [24] Las directrices clínicas para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad desarrolladas por la American Thoracic Society y la Infectious Diseases Society of America recomiendan que linezolid se reserve para casos en los que se ha confirmado que MRSA es el organismo causal, o cuando se sospecha una infección por MRSA según la presentación clínica. [31] Las directrices de la British Thoracic Society no lo recomiendan como tratamiento de primera línea, sino como una alternativa a la vancomicina. [32] Linezolid también es un tratamiento de segunda línea aceptable para la neumonía neumocócica adquirida en la comunidad cuando hay resistencia a la penicilina. [31]

Las directrices estadounidenses recomiendan linezolid o vancomicina como tratamiento de primera línea para la neumonía nosocomial por SAMR. [33] Algunos estudios han sugerido que linezolid es mejor que vancomicina contra la neumonía nosocomial, en particular la neumonía asociada a ventilación mecánica causada por SAMR, tal vez porque la penetración de linezolid en los fluidos bronquiales es mucho mayor que la de la vancomicina. Sin embargo, se han planteado varias cuestiones en el diseño del estudio que ponen en duda los resultados que sugieren la superioridad de linezolid. [28] De todos modos, las ventajas de linezolid incluyen su alta biodisponibilidad oral —que permite cambiar fácilmente a la terapia oral— y el hecho de que la función renal deficiente no es un obstáculo para su uso. [33] En contraste, lograr la dosis correcta de vancomicina en pacientes con insuficiencia renal es muy difícil. [33]

Otro

Secciones transversales de un corazón humano en un ecocardiograma, una al lado de la otra. En la segunda imagen, una flecha blanca señala una masa en la válvula tricúspide.
Este ecocardiograma muestra vegetaciones en la válvula tricúspide (flecha blanca) causadas por endocarditis infecciosa. El paciente recibió tratamiento convencional, con ampicilina , imipenem y glucocorticoides , y se recuperó completamente después de la cirugía cardíaca. [34]

Tradicionalmente, se cree que las infecciones denominadas "profundas", como la osteomielitis o la endocarditis infecciosa , deben tratarse con antibióticos bactericidas, no bacteriostáticos. Sin embargo, se realizaron estudios preclínicos para evaluar la eficacia de linezolid para estas infecciones, [35] y el fármaco se ha utilizado con éxito para tratarlas en la práctica clínica. Linezolid parece ser una opción terapéutica razonable para la endocarditis infecciosa causada por bacterias grampositivas multirresistentes, a pesar de la falta de evidencia de alta calidad que respalde este uso. [36] [37] Los resultados en el tratamiento de la endocarditis enterocócica han variado, con algunos casos tratados con éxito y otros que no responden a la terapia. [38] [39] [40] [41] [42] [43] También se está acumulando evidencia de calidad baja a media para su uso en infecciones óseas y articulares, incluida la osteomielitis crónica, aunque los efectos adversos son una preocupación importante cuando es necesario el uso a largo plazo. [44] [45] [46] [47] [48] [49]

En combinación con otros fármacos, el linezolid se ha utilizado para tratar la tuberculosis . [50] No se ha establecido la dosis óptima para este fin. En adultos, se han utilizado dosis diarias y dos veces al día con buenos resultados. A menudo se requieren muchos meses de tratamiento y la tasa de efectos adversos es alta independientemente de la dosis. [51] [52] No hay suficiente evidencia confiable de eficacia y seguridad para apoyar esta indicación como uso rutinario. [23]

Linezolid se ha estudiado como una alternativa a la vancomicina en el tratamiento de la neutropenia febril en pacientes con cáncer cuando se sospecha una infección por bacterias grampositivas. [53] También es uno de los pocos antibióticos que se difunden en el humor vítreo y, por lo tanto, puede ser eficaz en el tratamiento de la endoftalmitis (inflamación de los revestimientos internos y las cavidades del ojo) causada por bacterias susceptibles. Nuevamente, hay poca evidencia de su uso en este contexto, ya que la endoftalmitis infecciosa se trata ampliamente y de manera efectiva con vancomicina inyectada directamente en el ojo . [28]

Infecciones del sistema nervioso central

En estudios animales de meningitis causada por Streptococcus pneumoniae , se encontró que linezolid penetraba bien en el líquido cefalorraquídeo , pero su eficacia era inferior a la de otros antibióticos. [54] [55] No parece haber suficiente evidencia de alta calidad para apoyar el uso rutinario de linezolid para tratar la meningitis bacteriana. No obstante, se ha utilizado con éxito en muchos casos de infección del sistema nervioso central , incluida la meningitis, causada por bacterias susceptibles, y también se ha sugerido como una opción razonable para esta indicación cuando las opciones de tratamiento son limitadas o cuando otros antibióticos han fallado. [56] [57] Las pautas de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos recomiendan linezolid como el fármaco de primera línea de elección para la meningitis por VRE, y como una alternativa a la vancomicina para la meningitis por SAMR. [58] Linezolid parece superior a la vancomicina en el tratamiento de infecciones por SAMR adquiridas en la comunidad del sistema nervioso central, aunque se han publicado muy pocos casos de tales infecciones (hasta 2009 ). [59]

En marzo de 2007, la FDA informó de los resultados de un ensayo clínico de fase III , aleatorizado y abierto , en el que se comparaba el linezolid con la vancomicina en el tratamiento de infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter . Los pacientes tratados con vancomicina podían cambiar a oxacilina o dicloxacilina si se determinaba que las bacterias que causaban su infección eran susceptibles, y los pacientes de ambos grupos (linezolid y vancomicina) podían recibir un tratamiento específico contra las bacterias gramnegativas si fuera necesario. [60] El estudio en sí se publicó en enero de 2009. [61]

El linezolid se asoció con una mortalidad significativamente mayor que los antibióticos de comparación. Cuando se agruparon los datos de todos los participantes, el estudio encontró que el 21,5% de los que recibieron linezolid murieron, en comparación con el 16% de los que no lo recibieron. Se descubrió que la diferencia se debía a la inferioridad del linezolid en el tratamiento de infecciones por bacterias gramnegativas solas o infecciones mixtas de bacterias gramnegativas y grampositivas. En los participantes cuya infección se debió solo a bacterias grampositivas, el linezolid fue tan seguro y eficaz como la vancomicina. [60] [61] A la luz de estos resultados, la FDA emitió una alerta recordando a los profesionales de la salud que el linezolid no está aprobado para el tratamiento de infecciones relacionadas con catéteres o infecciones causadas por organismos gramnegativos, y que se debe instituir una terapia más adecuada siempre que se confirme o sospeche una infección por bacterias gramnegativas. [60]

Poblaciones específicas

En adultos y niños mayores de 12 años, el linezolid se administra generalmente cada 12 horas, ya sea por vía oral o intravenosa. [54] [62] En niños más pequeños y lactantes, se administra cada ocho horas. [63] No se requieren ajustes de dosis en ancianos, en personas con insuficiencia hepática leve a moderada o en aquellos con deterioro de la función renal. [64] En personas que requieren hemodiálisis , se debe tener cuidado de administrar linezolid después de una sesión, porque la diálisis elimina el 30-40% de una dosis del cuerpo; no se necesitan ajustes de dosis en personas sometidas a hemofiltración continua , [64] aunque puede estar justificada una administración más frecuente en algunos casos. [23] Según un estudio, puede ser necesario administrar linezolid con mayor frecuencia de lo normal en personas con quemaduras que afecten a más del 20% del área corporal , debido al aumento de la depuración no renal del fármaco. [65]

Linezolid se encuentra en la categoría C de embarazo en los EE. UU ., lo que significa que no se han realizado estudios adecuados sobre su seguridad cuando lo usan mujeres embarazadas y, aunque los estudios en animales han mostrado una toxicidad leve para el feto, los beneficios de usar el medicamento pueden ser mayores que sus riesgos. [8] También pasa a la leche materna , aunque se desconoce la importancia clínica de esto (si la hay). [66]

Espectro de actividad

Micrografías electrónicas de barrido de Enterococcus resistente a la vancomicina (arriba) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (abajo; colores falsos)

El linezolid es eficaz contra todas las bacterias grampositivas clínicamente importantes (aquellas cuya pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglicano y no tiene membrana externa ) , en particular Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis (incluidos los enterococos resistentes a la vancomicina ), Staphylococcus aureus (incluido Staphylococcus aureus resistente a la meticilina , SAMR), Streptococcus agalactiae , Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , los estreptococos del grupo viridans , Listeria monocytogenes y especies de Corynebacterium (esta última se encuentra entre las más susceptibles al linezolid, con concentraciones inhibitorias mínimas rutinariamente por debajo de 0,5 mg/L). [8] [54] [67] El linezolid también es muy activo in vitro contra varias micobacterias . [54] Parece ser muy eficaz contra Nocardia , pero debido a su alto costo y a sus efectos adversos potencialmente graves, los autores han recomendado que se combine con otros antibióticos o se reserve para casos en los que el tratamiento tradicional no ha funcionado. [68]

El linezolid se considera bacteriostático contra la mayoría de los organismos, es decir, detiene su crecimiento y reproducción sin matarlos realmente, pero tiene cierta actividad bactericida (mortal) contra los estreptococos. [8] [69] Algunos autores han señalado que, a pesar de su efecto bacteriostático in vitro , el linezolid "se comporta" como un antibiótico bactericida in vivo porque inhibe la producción de toxinas por estafilococos y estreptococos. [35] También tiene un efecto post-antibiótico que dura de una a cuatro horas para la mayoría de las bacterias, lo que significa que el crecimiento bacteriano se suprime temporalmente incluso después de suspender el fármaco. [23]

Bacterias gramnegativas

Linezolid no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la mayoría de las bacterias Gram-negativas . Pseudomonas y Enterobacteriaceae , por ejemplo, no son susceptibles. [69] In vitro , es activo contra Pasteurella multocida , [8] [70] Fusobacterium , Moraxella catarrhalis , Legionella , Bordetella y Elizabethkingia meningoseptica , y moderadamente activo (tiene una concentración inhibitoria mínima para el 90% de las cepas de 8 mg/L) contra Haemophilus influenzae . [66] [69] También se ha utilizado con gran efecto como tratamiento de segunda línea para infecciones por Capnocytophaga . [56] [71]

Antibióticos comparables

El espectro de actividad de linezolid contra bacterias grampositivas es similar al del antibiótico glicopeptídico vancomicina , que ha sido durante mucho tiempo el estándar para el tratamiento de infecciones por SAMR, y los dos medicamentos se comparan a menudo. [12] [23] Otros antibióticos comparables incluyen antibióticos glicopeptídicos como teicoplanina (nombre comercial Targocid), dalbavancina (Dalvance), oritavancina (Orbactiv) y telavancina (Vibativ); quinupristina/dalfopristina (Synercid, una combinación de dos estreptograminas , no activa contra E. faecalis ); [72] daptomicina (Cubicin, un lipopéptido ); y ceftobiprol (Zevtera, una cefalosporina de quinta generación ). Linezolid es el único que se puede tomar por vía oral para el tratamiento de infecciones sistémicas. [23]

Efectos adversos

Cuando se usa durante períodos cortos, el linezolid es un fármaco relativamente seguro. [12] Los efectos secundarios comunes del uso de linezolid (los que ocurren en más del 1% de las personas que toman linezolid) incluyen diarrea (reportada por el 3-11% de los participantes de los ensayos clínicos), dolor de cabeza (1-11%), náuseas (3-10%), vómitos (1-4%), sarpullido (2%), estreñimiento (2%), percepción alterada del gusto (1-2%) y decoloración de la lengua (0,2-1%). [64] También se sabe que causa trombocitopenia . También pueden ocurrir infecciones fúngicas como candidiasis y candidiasis vaginal , ya que el linezolid suprime la flora bacteriana normal y abre un nicho para los hongos (la llamada candidiasis antibiótica ). [64] Los efectos adversos menos comunes (y potencialmente más graves) incluyen reacciones alérgicas, pancreatitis y transaminasas elevadas , que pueden ser un signo de daño hepático. [64] [73] A diferencia de algunos antibióticos, como la eritromicina y las quinolonas , el linezolid no tiene efecto sobre el intervalo QT , una medida de la conducción eléctrica cardíaca . [73] [74] Los efectos adversos en los niños son similares a los que ocurren en los adultos. [74]

Al igual que casi todos los antibióticos, el linezolid se ha asociado con diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD) y colitis pseudomembranosa , aunque esta última es poco común y se presenta en aproximadamente uno de cada dos mil pacientes en ensayos clínicos. [64] [73] [74] [75] C. difficile parece ser susceptible al linezolid in vitro , e incluso se consideró al linezolid como un posible tratamiento para la DACD. [76]

Uso a largo plazo

La supresión de la médula ósea , caracterizada particularmente por trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas), puede ocurrir durante el tratamiento con linezolid; parece ser el único efecto adverso que ocurre significativamente más frecuentemente con linezolid que con glucopéptidos o betalactámicos. [24] Es poco común en pacientes que reciben el fármaco durante 14 días o menos, pero ocurre con mucha más frecuencia en pacientes que reciben ciclos más largos o que tienen insuficiencia renal. [73] [77] Un informe de caso de 2004 sugirió que la piridoxina (una forma de vitamina B 6 ) podría revertir la anemia y la trombocitopenia causadas por linezolid, [78] pero un estudio posterior, más amplio, no encontró ningún efecto protector. [79]

El uso a largo plazo de linezolid también se ha asociado con neuropatía periférica inducida por quimioterapia , un entumecimiento progresivo y duradero, a menudo irreversible, con hormigueo, dolor intenso e hipersensibilidad al frío, que comienza en las manos y los pies y a veces afecta los brazos y las piernas. [80] Los medicamentos de quimioterapia asociados con CIPN incluyen talidomida , epotilonas como ixabepilona , ​​los alcaloides de la vinca vincristina y vinblastina , [81] [82] [83] los taxanos paclitaxel y docetaxel , los inhibidores del proteasoma como bortezomib y los medicamentos basados ​​en platino cisplatino , oxaliplatino y carboplatino . [80] [84] [85] y neuropatía óptica , que es más común después de varios meses de tratamiento y también puede ser irreversible. [86] [87] [88] [89] [90] Aunque el mecanismo de lesión aún se entiende mal, se ha propuesto la toxicidad mitocondrial como una causa; [91] [92] el linezolid es tóxico para las mitocondrias , probablemente debido a la similitud entre los ribosomas mitocondriales y bacterianos . [93] La acidosis láctica , una acumulación potencialmente mortal de ácido láctico en el cuerpo, también puede ocurrir debido a la toxicidad mitocondrial. [91] Debido a estos efectos a largo plazo, el fabricante recomienda hemogramas completos semanales durante la terapia con linezolid para controlar la posible supresión de la médula ósea, y recomienda que el tratamiento no dure más de 28 días. [8] [73] Un equipo de investigadores en Melbourne, Australia, ha desarrollado y propuesto un protocolo de seguimiento más amplio para la detección temprana de la toxicidad en pacientes gravemente enfermos que reciben linezolid. El protocolo incluye análisis de sangre dos veces por semana y pruebas de función hepática ; medición de los niveles séricos de lactato , para la detección temprana de la acidosis láctica; una revisión de todos los medicamentos que toma el paciente, interrumpiendo el uso de aquellos que puedan interactuar con linezolid; y exámenes oculares y neurológicos periódicos en pacientes que vayan a recibir linezolid durante más de cuatro semanas. [94]

Los efectos adversos de la terapia a largo plazo con linezolid se identificaron por primera vez durante la vigilancia posterior a la comercialización. No se identificó supresión de la médula ósea durante los ensayos de fase III, en los que el tratamiento no superó los 21 días. Aunque algunos participantes de los primeros ensayos experimentaron trombocitopenia, se encontró que era reversible y no ocurrió significativamente con mayor frecuencia que en los controles (participantes que no tomaron linezolid). [54] También ha habido informes posteriores a la comercialización de convulsiones y, a partir de 2009 , un solo caso de parálisis de Bell (parálisis del nervio facial ) y toxicidad renal . [74] Se ha publicado evidencia de inhibición de la síntesis de proteínas en células de mamíferos por linezolid. [95]

Interacciones

Linezolid es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) reversible, no selectivo y débil , y no debe utilizarse concomitantemente con otros IMAO, grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (como cerdo, quesos curados, bebidas alcohólicas o alimentos ahumados y encurtidos) o fármacos serotoninérgicos . Ha habido informes posteriores a la comercialización de síndrome serotoninérgico cuando linezolid se administró con o poco después de la interrupción de fármacos serotoninérgicos, particularmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como paroxetina y sertralina . [73] [96] [97] [98] También puede potenciar los efectos de aumento de la presión arterial de fármacos simpaticomiméticos como pseudoefedrina o fenilpropanolamina . [54] [99] Tampoco debe administrarse en combinación con petidina ( meperidina ) bajo ninguna circunstancia debido al riesgo de síndrome serotoninérgico .

Linezolid no inhibe ni induce el sistema del citocromo P450 (CYP), que es responsable del metabolismo de muchos fármacos de uso común, y por lo tanto no tiene interacciones relacionadas con el CYP. [8]

Farmacología

Farmacodinamia

Diagrama: Una cinta de color, que representa el ARN mensajero (ARNm), pasa a través de un diagrama de dibujos animados de un ribosoma ensamblado. Las representaciones de dibujos animados del ARN de transferencia (ARNt) entran y salen del ribosoma y ocupan sus sitios A y P. Una cadena de esferas de colores, que representan una proteína recién formada, sale de la parte superior del ribosoma.
Esquema simplificado de la traducción del ARNm. El linezolid ocupa el sitio A (en el centro) y evita que el ARNt se una.

Linezolid, al igual que otras oxazolidinonas , es un inhibidor de la síntesis de proteínas bacterianas y un inhibidor débil, no selectivo y reversible de la monoaminooxidasa . [9] [100] Como inhibidor de la síntesis de proteínas, linezolid detiene el crecimiento y la reproducción de bacterias al interrumpir la traducción del ARN mensajero (ARNm) en proteínas en los ribosomas bacterianos . [9] Linezolid inhibe la traducción en el primer paso de la síntesis de proteínas, la iniciación , [9] [101] a diferencia de la mayoría de los otros inhibidores de la síntesis de proteínas, que inhiben la elongación . [14] [62] Lo hace al prevenir la formación del complejo de iniciación, compuesto por las subunidades 30S y 50S del ribosoma, ARNt y ARNm. El linezolid se une a la porción 23S de la subunidad 50S (el centro de la actividad de la peptidil transferasa ), [9] [101] cerca de los sitios de unión del cloranfenicol , la lincomicina y otros antibióticos. Debido a este mecanismo de acción único, la resistencia cruzada entre el linezolid y otros inhibidores de la síntesis de proteínas es muy poco frecuente o inexistente. [23] [54]

En 2008, un equipo de científicos de la Universidad de Yale dilucidó la estructura cristalina del linezolid unido a la subunidad 50S de un ribosoma de la arquea Haloarcula marismortui y la depositó en el Protein Data Bank . [102] Otro equipo determinó en 2008 la estructura del linezolid unido a una subunidad 50S de Deinococcus radiodurans . Los autores propusieron un modelo refinado para el mecanismo de acción de las oxazolidinonas, y descubrieron que el linezolid ocupa el sitio A de la subunidad ribosómica 50S, lo que induce un cambio conformacional que impide que el ARNt entre en el sitio y, en última instancia, obliga al ARNt a separarse del ribosoma. [103]

Farmacocinética

Arriba a la izquierda: fórmula estructural de la molécula de linezolid inalterada, con el grupo morfolino resaltado en rojo. Abajo a la izquierda: principal metabolito de ácido carboxílico, que representa el 10% de la dosis excretada; el anillo de morfolina se ha escindido en el átomo de nitrógeno. Abajo a la derecha: fórmulas estructurales de dos moléculas distintas, un ácido carboxílico y una lactona, con una flecha de equilibrio entre ellas; este metabolito representa el 45% de la dosis. Arriba a la derecha: estructura de un metabolito menor de ácido carboxílico, que representa alrededor del 3,3% de la dosis.
Principales metabolitos del linezolid

Una de las ventajas del linezolid es que tiene una biodisponibilidad oral absoluta del 100% debido a su rápida y completa absorción después de la administración oral ; [9] en otras palabras, la dosis completa llega al torrente sanguíneo, como si se hubiera administrado por vía intravenosa . [9] Esto significa que las personas que reciben linezolid intravenoso pueden cambiar a linezolid oral tan pronto como su condición lo permita, mientras que antibióticos comparables (como vancomicina y quinupristina/dalfopristina) solo pueden administrarse por vía intravenosa. [9] [62] Tomar linezolid con alimentos ralentiza un poco su absorción, pero el área bajo la curva no se ve afectada. [23]

La unión de linezolid a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 31% (rango 4–32% ) y su volumen de distribución en estado estacionario promedia 36,1–47,3  litros en voluntarios adultos sanos. [9] Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax ) se alcanzan una a dos horas después de la administración del fármaco. Linezolid se distribuye fácilmente a todos los tejidos del cuerpo, excepto a la matriz ósea y al tejido adiposo blanco . [35] En particular, la concentración de linezolid en el líquido de revestimiento epitelial (ELF) del tracto respiratorio inferior es al menos igual, y a menudo mayor, que la alcanzada en suero (algunos autores han informado concentraciones en el líquido bronquial hasta cuatro veces mayores que las concentraciones séricas), lo que puede explicar su eficacia en el tratamiento de la neumonía. Sin embargo, un metaanálisis de ensayos clínicos encontró que linezolid no era superior a la vancomicina , que alcanza concentraciones más bajas en el ELF. [104] Las concentraciones del líquido cefalorraquídeo (LCR) varían; Las concentraciones máximas en el LCR son inferiores a las del suero, debido a la lenta difusión a través de la barrera hematoencefálica , y las concentraciones mínimas en el LCR son superiores por la misma razón. [23] La vida media promedio es de tres horas en niños, cuatro horas en adolescentes y cinco horas en adultos. [8]

El linezolid se metaboliza en el hígado , por oxidación del anillo de morfolina , sin participación del sistema del citocromo P450 . Esta vía metabólica conduce a dos metabolitos inactivos principales (que representan cada uno alrededor del 45% y el 10% de una dosis excretada en estado estacionario), un metabolito menor y varios metabolitos traza, ninguno de los cuales representa más del 1% de una dosis excretada. [105] El aclaramiento del linezolid varía con la edad y el sexo; es más rápido en los niños (lo que explica la vida media más corta) y parece ser un 20% menor en las mujeres que en los hombres. [8] [105] [106] Existe una fuerte correlación entre el aclaramiento de linezolid y el aclaramiento de creatinina. [107]

Química

A pH fisiológico (7,4), la linezolida se encuentra en estado no cargado. Es moderadamente soluble en agua (aproximadamente 3 mg/ml), con un log P de 0,55. [23]

Fórmula esquemática de la N-{[(5S)-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida, resaltando los grupos morfolino y flúor en naranja y el resto en azul. Los átomos de carbono de la cadena principal están numerados.
Estructura numerada del linezolid, que muestra el farmacóforo necesario para una buena actividad (en azul) y las características estructurales deseables (en naranja)

El farmacóforo de oxazolidinona —la "plantilla" química esencial para la actividad antimicrobiana— consiste en una fracción 1,3-oxazolidin-2-ona con un grupo arilo en la posición 3 y un grupo S - metilo , con otro sustituyente unido a él, en la posición 5 (los enantiómeros R de todas las oxazolidinonas carecen de propiedades antibióticas). [108] Además de este núcleo esencial, el linezolid también contiene varias características estructurales que mejoran su eficacia y seguridad. Un sustituyente de acetamida en el grupo 5-metilo es la mejor opción en términos de eficacia antibacteriana, y se utiliza en todas las oxazolidinonas más activas desarrolladas hasta ahora; de hecho, alejarse demasiado de un grupo acetamida en esta posición hace que el fármaco pierda su poder antimicrobiano, aunque se mantiene una actividad débil a moderada cuando se utilizan algunos grupos isostéricos . Un átomo de flúor en la posición 3' prácticamente duplica la actividad in vitro e in vivo , y el átomo de nitrógeno donador de electrones en el anillo de morfolina ayuda a mantener una alta potencia antibiótica y un perfil de seguridad aceptable. [35] [108]

El anticoagulante rivaroxabán (Xarelto) tiene una sorprendente similitud estructural con el linezolid; ambos fármacos comparten el farmacóforo oxazolidinona, y difieren sólo en tres aspectos (una cetona y clorotiofeno adicionales , y la ausencia del átomo de flúor). Sin embargo, esta similitud no parece tener importancia clínica. [109]

Síntesis

Linezolid es un fármaco completamente sintético : no se encuentra en la naturaleza (a diferencia de la eritromicina y muchos otros antibióticos) y no se desarrolló a partir de un esqueleto natural (a diferencia de la mayoría de las betalactámicas , que son semisintéticas ). Existen muchos enfoques para la síntesis de oxazolidinona y se han descrito varias rutas para la síntesis de linezolid en la literatura química. [108] [110] A pesar de los buenos rendimientos , el método original (desarrollado por Upjohn para la producción a escala de planta piloto de linezolid y eperezolida) es largo, requiere el uso de productos químicos costosos (como paladio sobre carbono y los reactivos altamente sensibles cloruro de metanosulfonilo y n -butillitio ) y necesita condiciones de baja temperatura. [108] [110] [111] Gran parte del alto costo de linezolid se ha atribuido al gasto de su síntesis. [111] Una ruta algo más concisa y rentable, más adecuada para la producción a gran escala, fue patentada por Upjohn en 1998. [35] [112]

Síntesis posteriores han incluido un método " económico en átomos " a partir de D -manitol , desarrollado por la compañía farmacéutica india Dr. Reddy's y reportado en 1999, [113] y una ruta a partir de ( S )-gliceraldehído acetónido (preparado a partir de ácido ascórbico ), desarrollado por un equipo de investigadores de la Universidad Normal de Hunan en Changsha , Hunan , China. [110] El 25 de junio de 2008, durante la 12ª Conferencia Anual de Química e Ingeniería Verde en Nueva York, Pfizer reportó el desarrollo de su síntesis de "segunda generación" de linezolid: una síntesis convergente , verde a partir de ( S ) -epiclorhidrina , con mayor rendimiento y una reducción del 56% en el desperdicio total. [114]

Resistencia

La resistencia adquirida a la linezolida se informó ya en 1999, en dos pacientes con infección grave por Enterococcus faecium resistente a múltiples fármacos que recibieron el fármaco a través de un programa de uso compasivo . [69] El Staphylococcus aureus resistente a la linezolida se aisló por primera vez en 2001. [115]

En los Estados Unidos, la resistencia a linezolid ha sido monitoreada y rastreada desde 2004 a través de un programa llamado LEADER, que (a partir de 2007 ) se llevó a cabo en 60 instituciones médicas en todo el país. La resistencia se ha mantenido estable y extremadamente baja: menos de la mitad del uno por ciento de los aislamientos en general, y menos de una décima parte del uno por ciento de las muestras de S. aureus . [116] Un programa similar, a nivel mundial, el "Estudio de evaluación anual de potencia y espectro de Zyvox", o ZAAPS, se ha llevado a cabo desde 2002. A partir de 2007 , la resistencia general a linezolid en 23 países fue inferior al 0,2%, e inexistente entre los estreptococos. Solo se encontró resistencia en Brasil, China, Irlanda e Italia, entre estafilococos coagulasa-negativos (0,28% de muestras resistentes), enterococos (0,11%) y S. aureus (0,03%). [117] En el Reino Unido e Irlanda no se encontró resistencia en los estafilococos recolectados de casos de bacteriemia entre 2001 y 2006, [118] aunque se ha informado de resistencia en enterococos. [119] Algunos autores han predicho que la resistencia en E. faecium aumentará si el uso de linezolid continúa en los niveles actuales o aumenta. [120] Sin embargo, linezolid sigue siendo un agente antimicrobiano importante con una actividad casi completa (0,05% de resistencia). [107]

Mecanismo

La resistencia intrínseca de la mayoría de las bacterias Gram negativas al linezolid se debe a la actividad de las bombas de eflujo , que "bombean" activamente el linezolid fuera de la célula más rápido de lo que puede acumularse. [35] [121]

Las bacterias grampositivas suelen desarrollar resistencia al linezolid como resultado de una mutación puntual conocida como G2576T , en la que una base de guanina se reemplaza por timina en el par de bases 2576 de los genes que codifican el ARN ribosómico 23S. [122] [123] Este es el mecanismo de resistencia más común en estafilococos, y el único conocido hasta la fecha en aislados de E. faecium . [120] Se han identificado otros mecanismos en Streptococcus pneumoniae (incluidas mutaciones en una ARN metiltransferasa que metila G2445 del ARNr 23S y mutaciones que provocan una mayor expresión de los genes transportadores ABC ) [124] y en Staphylococcus epidermidis . [125] [126]

Historia

Las oxazolidinonas se conocen como inhibidores de la monoaminooxidasa desde finales de los años 1950. Sus propiedades antimicrobianas fueron descubiertas por investigadores de EI duPont de Nemours en los años 1970. [108] En 1978, DuPont patentó una serie de derivados de oxazolidinona por ser eficaces en el tratamiento de enfermedades bacterianas y fúngicas de las plantas , y en 1984, otra patente describió su utilidad en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos . [54] [108] En 1987, los científicos de DuPont presentaron una descripción detallada de las oxazolidinonas como una nueva clase de antibióticos con un nuevo mecanismo de acción . [108] [127] Sin embargo, se descubrió que los primeros compuestos producían toxicidad hepática y se interrumpió el desarrollo . [72]

Pharmacia & Upjohn (ahora parte de Pfizer) inició su propio programa de investigación de oxazolidinona en la década de 1990. Los estudios de las relaciones estructura-actividad de los compuestos llevaron al desarrollo de varias subclases de derivados de oxazolidinona, con diferentes perfiles de seguridad y actividad antimicrobiana. Dos compuestos se consideraron candidatos a fármacos: eperezolida (nombre en código PNU-100592 ) y linezolid ( PNU-100766 ). [35] [73] En las etapas preclínicas de desarrollo, eran similares en seguridad y actividad antibacteriana, por lo que se llevaron a ensayos clínicos de fase I para identificar cualquier diferencia en la farmacocinética . [72] [128] Se descubrió que la linezolid tenía una ventaja farmacocinética (solo requería una dosis dos veces al día, mientras que la eperezolida debía administrarse tres veces al día para lograr una exposición similar) y, por lo tanto, se procedió a realizar más ensayos. [35] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el linezolid el 18 de abril de 2000. [129] La aprobación siguió en Brasil (junio de 2000), [130] el Reino Unido (enero de 2001), [7] [73] Japón y Canadá (abril de 2001), [131] [132] [133] Europa (durante todo 2001), [134] y otros países de América Latina y Asia. [132]

En 2009 , el linezolid era el único antibiótico de oxazolidinona disponible. [135] Otros miembros de esta clase han entrado en desarrollo, como el posizolid (AZD2563), [136] el ranbezolid (RBx 7644), [137] y el radezolid (RX-1741). [138] En 2014, la FDA aprobó el fosfato de tedizolid , un derivado de oxazolidinona de segunda generación, para la infección bacteriana aguda de la piel y de la estructura de la piel. [139] [140]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

En 2009, el linezolid era bastante caro; un tratamiento puede costar entre mil y dos mil dólares estadounidenses solo por el medicamento [64] , sin mencionar otros costos (como los asociados con la estadía en el hospital). Con la comercialización del medicamento genérico, el precio ha disminuido. En la India, en 2015, un mes de linezolid, como se usa para tratar la tuberculosis, costaba aproximadamente 60 dólares estadounidenses [11] .

Sin embargo, debido a que el linezolid intravenoso se puede cambiar a una formulación oral (comprimidos o solución oral) sin poner en peligro la eficacia, las personas pueden ser dadas de alta del hospital relativamente pronto y continuar el tratamiento en casa, mientras que el tratamiento en casa con antibióticos inyectables puede ser poco práctico. [141] Reducir la duración de la estancia hospitalaria reduce el coste total del tratamiento, aunque el linezolid puede tener un coste de adquisición más alto (es decir, puede ser más caro) que los antibióticos comparables.

Se han realizado estudios en varios países con diferentes modelos de sistemas de atención de la salud para evaluar la relación coste-eficacia del linezolid en comparación con glucopéptidos como la vancomicina o la teicoplanina. En la mayoría de los países, el linezolid resultó más rentable que otros antibióticos comparables para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital y las infecciones complicadas de la piel y de las estructuras cutáneas, ya sea debido a mayores tasas de curación y supervivencia o a menores costos generales del tratamiento. [141]

En 2009, Pfizer pagó 2.300 millones de dólares y firmó un acuerdo de integridad corporativa para resolver los cargos de que había etiquetado incorrectamente y promovido ilegalmente cuatro medicamentos, y había hecho que se presentaran reclamos falsos a los programas de atención médica del gobierno para usos que no habían sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. [142] Se pagaron 1.300 millones de dólares para resolver los cargos penales de comercialización ilegal del antiinflamatorio valdecoxib , mientras que se pagaron 1.000 millones de dólares en multas civiles por la comercialización ilegal de otros tres medicamentos, incluido Zyvox. [143]

Nombres de marca

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