Dalbavancin , que se vende bajo las marcas Dalvance en EE. UU. y Xydalba en la UE, entre otras, es un antibiótico lipoglicopéptido de segunda generación . Pertenece a la misma clase que la vancomicina , la más utilizada y uno de los tratamientos disponibles para las personas infectadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). [6]
La dalbavancina es un lipoglicopéptido semisintético que fue diseñado para mejorar los glicopéptidos naturales vancomicina y teicoplanina . [7] Se deriva de un complejo de antibióticos glicopéptidos, denominado A-40926, que es producido por una nueva cepa de Actinomadura. En la literatura científica se ha hecho referencia a dalbavancina con una serie de nombres: MDL-63397, A-!-1, BI-397, VER-001. [ cita médica necesaria ] Estas diferentes etiquetas reflejaban dónde se había llevado a cabo la investigación: MDL representaba Merrell-Dow-Lepetit, donde se descubrió el complejo inicial; BI se refiere a BioSearch Italia, donde se sintetizó por primera vez la propia Dalbavancina; VER refiriéndose a Versicor (con el que Biosearch Italia se fusionó para crear Vicuron Pharmaceuticals). [ cita necesaria ] Vicuron llevó a cabo los ensayos clínicos de fase I, II y III y presentó la NDA inicial. [ cita necesaria ] Vicuron fue adquirida por Pfizer en 2005, que decidió no desarrollar más Dalbavancin en ese momento, y posteriormente vendió los derechos a Durata Therapeutics en 2009. [ cita necesaria ]
Posee actividad in vitro contra una variedad de patógenos grampositivos [8] [9], incluidos MRSA y Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE). [10] Es un antibiótico de dos dosis que se administra una vez a la semana , cuyos derechos adquirió Actavis cuando compró Durata Therapeutics en 2014. [11]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) aprobó la dalbavancina en mayo de 2014 para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y las estructuras de la piel (ABSSSI) causadas por ciertas bacterias susceptibles como Staphylococcus aureus , incluidas cepas de Streptococcus pyogenes susceptibles y resistentes a la meticilina. , en forma de dosificación intravenosa. [12] [13] [14]
La dalbavancina se considera un antibiótico de larga duración debido a su vida media prolongada (14,4 d ), alta capacidad de unión a proteínas e intensa penetración tisular. Se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 93%, lo que permite concentraciones sostenidas del fármaco a lo largo del tiempo. Dalbavancina demuestra una buena distribución en los tejidos, alcanzando niveles terapéuticos en las estructuras de la piel, el líquido sinovial (que se encuentra en las articulaciones) y el tejido óseo dentro de las 24 horas posteriores a la administración. Los beneficios de esta naturaleza duradera son requisitos de dosificación menos frecuentes y al mismo tiempo se mantiene la eficacia. [4]
La dalbavancina es un antibiótico que se usa para tratar infecciones bacterianas agudas de la piel y las estructuras de la piel (ABSSSI) en adultos causadas por organismos grampositivos susceptibles, incluido Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Las infecciones por MRSA se han vuelto problemáticas en la comunidad y en los entornos sanitarios debido a la resistencia a muchos antibióticos disponibles. [15] Debido a que la dalbavancina ha demostrado eficacia contra MRSA y otros microorganismos para tratar infecciones graves o potencialmente mortales, fue el primer fármaco aprobado como producto calificado para enfermedades infecciosas según la ley Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN), que forma parte de la Ley de Innovación y Seguridad de la FDA. [dieciséis]
Tiene una fuerte actividad contra muchas bacterias Gram positivas, incluidas Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Streptococcus anginosus , Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus, sensibles y resistentes a la meticilina. [2] Según datos de MIC y otros estudios, la dalbavancina es más potente y bactericida y, por lo tanto, requiere concentraciones más bajas que la vancomicina contra estos organismos. [17] La dalbavancina también muestra actividad in vitro contra Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis sensibles a la vancomicina . [2] Otros organismos Gram positivos pertenecientes a Bacillus spp., Listeria spp. y Corynebacterium spp. puede mostrar susceptibilidad in vitro , y dalbavancina puede exhibir actividad contra enterococos que expresan el fenotipo VanB o VanC de resistencia adquirida contra la vancomicina. [17] [18] No existe actividad clínicamente significativa contra las bacterias Gram-negativas. [17]
Puede producirse hipersensibilidad a la dalbavancina, lo que provoca problemas como reacciones cutáneas o anafilaxia. Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros glicopéptidos. Actualmente no hay datos sobre reactividad cruzada entre dalbavancina y vancomicina. [2]
Las reacciones adversas más comunes encontradas en los ensayos de Fase II y Fase III fueron náuseas (5,5%), dolor de cabeza (4,7%) y diarrea (4,4%), así como sarpullido (2,7%) y picazón (2,1%). Otras reacciones adversas menos frecuentes pero graves incluyeron trastornos hematológicos, hepatotoxicidad, colitis por Clostridium difficile , broncoespasmo, reacciones relacionadas con la infusión, incluido el síndrome del hombre rojo , y shock anafiláctico. [2] En los ensayos, la dalbavancina se asoció con tasas más altas de eventos hemorrágicos en comparación con los grupos de comparación y debe ser una precaución en pacientes sometidos a cirugía o que toman anticoagulantes. [17] Los pacientes que tomaban dalbavancina también tenían niveles de alanina aminotransferasa (ALT) posteriores al inicio que eran 3 veces el límite superior normal, y algunos incluso tenían elevaciones 10 veces el límite superior normal; sin embargo, ocho de los doce pacientes tratados con dalbavancina tenían condiciones comórbidas que podrían afectar su ALT, en comparación con solo un paciente en el grupo de comparación. [2] No hay evidencia de ototoxicidad asociada con dalbavancina. [18]
No se han estudiado las interacciones clínicas entre medicamentos con dalbavancina, y dalbavancina no parece interactuar con sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450. Se descubrió que tiene una interacción sinérgica in vitro con el antimicrobiano oxacilina, pero aún no se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. [2]
El uso de dalbavancina en mujeres embarazadas no se ha estudiado suficientemente y sólo debe ocurrir cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales no mostraron toxicidad embrionaria o fetal en dosis que eran 1,2 y 0,7 veces la dosis humana. Sin embargo, se observó un retraso en la maduración fetal a una dosis que era 3,5 veces la dosis humana. Si bien la dalbavancina se excreta en la leche de rata, se desconoce si se excreta en la leche humana. Debe utilizarse en madres lactantes sólo cuando el beneficio potencial supere el riesgo potencial. [2] No hay evidencia de teratogenicidad en animales. [18]
La dalbavancina se fabrica mediante fermentación de una cepa seleccionada de Nonomuraea para generar el complejo glicopeptídico natural A-40926. A continuación, este precursor se esterifica selectivamente en el grupo carboxilo de su fracción de azúcar, se amida su grupo peptidil carboxilo y se saponifica el éster del grupo carboxilo del ácido N-acilaminoglucurónico. [19] El resultado es una mezcla compuesta de dos familias estructurales estrechamente relacionadas, A y B, que pueden subdividirse en un total de cinco subtipos (consulte la tabla a continuación). [5] Se han descrito al menos diez componentes diferentes de dalbavancina , de los cuales el componente B 0 representa alrededor del 80 al 98 % en peso. [19]
La dalbavancina es un lipoglicopéptido que pertenece a la misma clase de glicopéptidos que la vancomicina. Al igual que otros glicopéptidos, la dalbavancina ejerce su efecto bactericida al alterar la biosíntesis de la pared celular. Se une al residuo de D-alanil-D-alanilo en las cadenas de peptidoglicano en crecimiento y evita que se produzca la transpeptidación, evitando el alargamiento del peptidoglicano y la formación de la pared celular. La dalbavancina también se dimeriza y se ancla en la membrana bacteriana lipófila, aumentando así su estabilidad en el entorno objetivo y su afinidad por el peptidoglicano. [17]
La actividad antimicrobiana se correlaciona con la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración mínima inhibidora de Staphylococcus aureus . [2]
Cuando se evaluó mediante estudios in vitro, el metabolismo de dalbavancina se vio mínimamente afectado por el sistema CYP450 hepático humano. [20] Investigaciones adicionales con inductores o inhibidores de este sistema enzimático no demostraron cambios en la eliminación o aclaramiento de dalbavancina, y la dalbavancina no alteró el metabolismo de los compuestos modelo de estos sistemas CYP. La hidroxidalbavancina, un metabolito menor que solo se ha identificado en la orina, tampoco cambió en su formación o eliminación con estos modelos enzimáticos. [20] [21]
Dalbavancin se ha sometido a un ensayo clínico de fase III para adultos con infecciones cutáneas complicadas, pero en diciembre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) dijo que se necesitaban más datos antes de su aprobación. [11] Pfizer retiró sus solicitudes de comercialización para realizar otro ensayo clínico de fase III en septiembre de 2008. [22] Durata Therapeutics adquirió los derechos de dalbavancina en diciembre de 2009 y ha iniciado dos nuevos ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de ABSSSI . [23] Los resultados preliminares de 2012 fueron prometedores. [24]
Aproximadamente 1289 adultos con ABSSSI recibieron dalbavancina o vancomicina al azar, y se encontró que la dalbavancina exhibía una eficacia comparable a la vancomicina. [12]
En mayo de 2014, se aprobó la dalbavancina para uso médico en los Estados Unidos para las ABSSSI, incluidas las infecciones por MRSA y Streptococcus pyogenes . [12] [13]
