La teicoplanina es un antibiótico glucopeptídico semisintético con un espectro de actividad similar a la vancomicina . Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis de peptidoglicanos [4 ] de la pared celular bacteriana [3] . Se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de infecciones graves causadas por bacterias grampositivas , incluyendo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y Enterococcus faecalis [3] .
Sanofi-Aventis comercializa la teicoplanina con el nombre comercial Targocid . Otros nombres comerciales incluyen Ticocin, comercializado por Cipla (India).
Se ha demostrado que la teicoplanina oral es eficaz en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa y la diarrea asociada a Clostridium difficile , con una eficacia comparable a la de la vancomicina. [5]
Se considera que su resistencia se debe a la longitud de la cadena de hidrocarburos. [6]
La teicoplanina es producida por la denominada actinobacteria “rara” Actinoplanes teichomyceticus ATCC 31121, [7] perteneciente a la familia Micromonosporaceae . La vía biosintética que conduce a la teicoplanina, así como el circuito regulador que rige la biosíntesis, han sido estudiados intensamente en los últimos años, lo que ha permitido construir un modelo integrado de la biosíntesis. [8]
La teicoplanina es aplicable en el tratamiento de una amplia gama de infecciones con bacterias grampositivas, incluidas endocarditis, septicemia, infecciones de tejidos blandos y piel e infecciones asociadas a catéteres venosos. [9]
La teicoplanina ha demostrado eficacia in vitro contra bacterias grampositivas, entre ellas estafilococos (incluido SAMR), estreptococos, enterococos y contra bacterias grampositivas anaeróbicas, entre ellas Clostridium spp. La teicoplanina no es eficaz contra bacterias gramnegativas, ya que las moléculas grandes y polares del compuesto no pueden atravesar la membrana externa de estos organismos. [9] A continuación se presentan los datos de susceptibilidad de la CMI para algunos patógenos de importancia médica: [4]
La teicoplanina presenta una semivida biológica muy prolongada, de unas 45-70 horas (por lo que se pueden mantener niveles plasmáticos suficientes con una administración una vez al día). La eliminación es casi exclusivamente renal y se excreta en su mayor parte sin cambios. [9]
Los efectos adversos de la teicoplanina suelen limitarse a efectos locales o reacciones de hipersensibilidad. Si bien existe la posibilidad de nefrotoxicidad y ototoxicidad, la incidencia de dicha toxicidad orgánica es rara si se mantienen con éxito las concentraciones séricas recomendadas. [9]
La disminución de la función renal hace más lenta la depuración de la teicoplanina, aumentando así su semivida de eliminación. La semivida de eliminación es más larga en los ancianos debido a la disminución de la función renal en esta población. [9]
La teicoplanina (TARGOCID, comercializada por Sanofi Aventis Ltd) es en realidad una mezcla de varios compuestos, cinco principales (llamados teicoplanina A 2 -1 a A 2 -5 ) y cuatro secundarios (llamados teicoplanina RS-1 a RS-4 ). [10] [11] Todas las teicoplaninas comparten un mismo núcleo glucopeptídico , denominado teicoplanina A 3 -1 - una estructura de anillo fusionado a la que se unen dos carbohidratos ( manosa y N -acetilglucosamina ). Los componentes principales y secundarios también contienen una tercera fracción de carbohidrato - β- D -glucosamina - y difieren solo por la longitud y conformación de una cadena lateral unida a ella. La teicoplanina A 2 -4 y RS-3 tienen cadenas laterales quirales, mientras que todas las demás cadenas laterales son aquirales. La teicoplanina A 3 carece de ambas cadenas laterales, así como de la fracción β- D -glucosamina .
A continuación se muestran las estructuras del núcleo de teicoplanina y las cadenas laterales que caracterizan los cinco compuestos principales y los cuatro secundarios de teicoplanina.
La teicoplanina se refiere a un complejo de productos naturales relacionados aislados del caldo de fermentación de una cepa de Actinoplanes teichomyceticus , [12] que consiste en un grupo de cinco estructuras. Estas estructuras poseen un aglicón común, o núcleo, que consiste en siete aminoácidos unidos por enlaces peptídicos y éter para formar un sistema de cuatro anillos. Estas cinco estructuras difieren por la identidad de la cadena lateral de acilo graso unida al azúcar. El origen de estos siete aminoácidos en la biosíntesis de la teicoplanina se estudió mediante resonancia magnética nuclear de 1 H y 13 C. [13] Los estudios indican que los aminoácidos 4-Hpg , 3-Cl-Tyr y 3-cloro-β-hidroxitirosina se derivan de la tirosina, y el aminoácido 3,5-dihidroxifenilglicina (3,5-Dpg) se deriva del acetato. La teicoplanina contiene 6 aminoácidos no proteinogénicos y tres grupos de azúcar, N -acil-β-D-glucosamina, N -acetil-β-D-glucosamina y D-manosa.
El estudio del grupo genético que codifica la biosíntesis de la teicoplanina identificó 49 supuestos marcos de lectura abiertos (ORF) implicados en la biosíntesis, exportación, resistencia y regulación del compuesto. Treinta y cinco de estos ORF son similares a los que se encuentran en otros grupos de genes de glucopéptidos. Li y sus colaboradores describen la función de cada uno de estos genes. [14] A continuación se muestra un resumen de la disposición y el propósito de los genes.
Disposición de los genes . Los genes están numerados. Las letras L y R designan la dirección de la transcripción. La presencia del símbolo * significa que un gen se encuentra después de los NRP, que están representados por A, B, C y D. Basado en la figura de: Li, TL.; Huang, F.; Haydock, SF; Mironenko, T.; Leadlay, PF; Spencer, JB Chemistry & Biology. 2004, 11, pág. 109.
[11-L] [10-L] [9-R] [8-R] [7-R] [6-R] [5-R] [4-L] [3-L] [2-L] [1-R] [AR] [BR] [CR] [DR] [1*-R] [2*-R] [3*-R] [4*-R] [5*-R] [6*-R] [7*-R] [8*-R] [9*-R] [10*-R] [11*-R] [12*-R] [13*-R] [14*-R] [15*-R] [16*-R] [17*-R] [18*-R] [19*-R] [20*-R] [21*-R] [22*-R] [23*-R] [24*-R] [25*-L] [26*-L] [27*-R] [28*-R] [29*-R] [30*-R] [31*-R] [32*-L] [33*-L] [34*-R]
La estructura heptapeptídica de la teicoplanina está formada por las sintetasas de péptidos no ribosómicos (NRPS) TeiA, TeiB, TeiC y TeiD. En conjunto, estas forman siete módulos, cada uno de los cuales contiene varios dominios y cada módulo es responsable de la incorporación de un solo aminoácido. Los módulos 1, 4 y 5 activan la L-4-Hpg como aminoacil-AMP, los módulos 2 y 6 activan la L-Tyr y los módulos 3 y 7 activan la L-3,5-Dpg. Los aminoácidos activados se unen covalentemente a la NRPS como tioésteres mediante un cofactor fosfopanteteína, que está unido al dominio de la proteína transportadora de peptidilos (PCP). A continuación, los aminoácidos unidos a la enzima se unen mediante enlaces amida mediante la acción del dominio de condensación (C).
El heptapéptido de la teicoplanina contiene 4 D-aminoácidos, formados por epimerización de los L-aminoácidos activados. Los módulos 2, 4 y 5 contienen cada uno un dominio de epimerización (E) que cataliza este cambio. El módulo 1 no contiene un dominio E, y se propone que la epimerización sea catalizada por el dominio C. [15] En total, seis de los siete aminoácidos totales de la estructura principal de la teicoplanina están compuestos de aminoácidos no proteinogénicos o modificados. Once enzimas son inducidas coordinadamente para producir estos seis residuos requeridos. [16] La teicoplanina contiene dos posiciones cloradas, 2 (3-Cl-Tyr) y 6 (3-Cl-β-Hty). La halogenasa Tei8* ha actuado para catalizar la halogenación de ambos residuos de tirosina. La cloración ocurre a nivel del amino acil-PCP durante la biosíntesis, antes del acoplamiento oxidativo fenólico, con la posibilidad de que la tirosina o la β-hidroxitirosina sean el sustrato de la cloración. [17] La hidroxilación del residuo de tirosina del módulo 6 también ocurre en trans durante el ensamblaje de la cadena principal del heptapéptido.
Una vez que se ha formado la cadena principal del heptapéptido, se cicla el intermediario lineal unido a la enzima. [16] Los estudios de disrupción genética indican que las oxigenasas del citocromo P450 son las enzimas que realizan las reacciones de acoplamiento. El dominio X en el módulo NRPS final es necesario para reclutar las enzimas oxigenasas. [18] OxyB forma el primer anillo acoplando los residuos 4 y 6, y OxyE luego acopla los residuos 1 y 3. OxyA acopla los residuos 2 y 4, seguido de la formación de un enlace CC entre los residuos 5 y 7 por OxyC. [19] Se ha sugerido que la regioselectividad y la selectividad de atropisómero de estas probables reacciones de acoplamiento de un electrón se deben a los requisitos de plegamiento y orientación de los sustratos parcialmente reticulados en el sitio activo de la enzima. [16] Las reacciones de acoplamiento se muestran a continuación.
Se ha demostrado que se produce una glicosilación específica después de la formación de la aglicona heptpéptido. [20] Se requieren tres glicosil transferasas independientes para la glicosilación de la aglicona de teicoplanina. Tei10* cataliza la adición de GlcNAc al residuo 4, seguida de la desacetilación por Tei2*. La cadena acilo (producida por la acción de Tei30* y Tei13*) es luego añadida por Tei11*. Tei1 luego añade una segunda GlcNAc al grupo β-hidroxilo del residuo 6, seguida de la manosilación del residuo 7 catalizada por Tei3*. [21]