El tiofeno es un compuesto heterocíclico con la fórmula C 4 H 4 S. Consta de un anillo plano de cinco miembros y es aromático , como lo indican sus extensas reacciones de sustitución . Es un líquido incoloro con un olor similar al del benceno . En la mayoría de sus reacciones, se parece al benceno . Los compuestos análogos al tiofeno incluyen furano (C 4 H 4 O), selenofeno (C 4 H 4 Se) y pirrol (C 4 H 4 NH), que varían según el heteroátomo en el anillo.
Viktor Meyer descubrió el tiofeno en 1882 como contaminante del benceno. [3] Se observó que la isatina (un indol ) forma un colorante azul si se mezcla con ácido sulfúrico y benceno crudo. Durante mucho tiempo se creyó que la formación de la indofenina azul era una reacción del propio benceno. Viktor Meyer pudo aislar el tiofeno como la sustancia real responsable de esta reacción. [4]
El tiofeno y, especialmente, sus derivados se encuentran en el petróleo , a veces en concentraciones de hasta el 1-3%. El contenido tiofénico del petróleo y el carbón se elimina mediante el proceso de hidrodesulfuración (HDS). En la HDS, la alimentación líquida o gaseosa se pasa sobre una forma de catalizador de disulfuro de molibdeno bajo una presión de H 2 . Los tiofenos sufren hidrogenólisis para formar hidrocarburos y sulfuro de hidrógeno . Por lo tanto, el propio tiofeno se convierte en butano y H 2 S. Más frecuentes y más problemáticos en el petróleo son el benzotiofeno y el dibenzotiofeno .
El rover Curiosity detectó derivados de tiofeno a niveles de nanomoles en sedimentos de suelo marciano de 3.500 millones de años (Formación Murray, Pahrump Hills) en el cráter Gale (Marte) entre 2012 y 2017. [5] Representa un hito importante para la misión del Laboratorio Científico de Marte (MSL) en la larga y esquiva búsqueda de materia orgánica en el planeta rojo. El calentamiento a alta temperatura (500° a 820 °C) de muestras de lutitas lacustres mediante el instrumento Sample Analysis at Mars (SAM) permitió realizar análisis por cromatografía de gases-espectrometría de masas ( GC-MS ) de los gases evolucionados y detectar moléculas aromáticas y alifáticas, incluidos varios compuestos de tiofeno. [6] La presencia de enlaces carbono-azufre en macromoléculas podría haber contribuido a la preservación de la materia orgánica a muy largo plazo. Se estima que ~ 5 % de las moléculas orgánicas analizadas por el instrumento SAM contienen azufre orgánico. Se desconoce si el origen y el modo de formación de estas moléculas es biótico o abiótico , [7] pero su descubrimiento planteó la desconcertante cuestión de los compuestos tiofénicos como una posible biofirma antigua en Marte. Será necesario realizar análisis detallados de los isótopos de carbono (δ 13 C) a nivel de trazas por parte de una próxima generación de exploradores marcianos, como Rosalind Franklin , [8] para determinar si dichas moléculas orgánicas están enriquecidas en carbono ligero ( 12 C) como suelen estarlo los microorganismos vivos en la Tierra.
Como reflejo de su alta estabilidad, los tiofenos surgen de muchas reacciones que involucran fuentes de azufre e hidrocarburos, especialmente los insaturados. La primera síntesis de tiofeno por Meyer, reportada el mismo año en que hizo su descubrimiento, involucra acetileno y azufre elemental. Los tiofenos se preparan clásicamente por la reacción de 1,4-dicetonas , diésteres o dicarboxilatos con reactivos sulfurantes como P4S10 , como en la síntesis de tiofeno de Paal-Knorr . Los tiofenos especializados se pueden sintetizar de manera similar utilizando el reactivo de Lawesson como agente sulfurante, o mediante la reacción de Gewald , que involucra la condensación de dos ésteres en presencia de azufre elemental. Otro método es la ciclización de Volhard-Erdmann .
El tiofeno se produce en una escala modesta de alrededor de 2000 toneladas métricas por año en todo el mundo. La producción implica la reacción en fase de vapor de una fuente de azufre, normalmente disulfuro de carbono , y una fuente de C-4, normalmente butanol . Estos reactivos se ponen en contacto con un catalizador de óxido a 500–550 °C. [9]
A temperatura ambiente, el tiofeno es un líquido incoloro con un olor ligeramente agradable que recuerda al benceno , [ cita requerida ] con el que comparte algunas similitudes. La alta reactividad del tiofeno hacia la sulfonación es la base para la separación del tiofeno del benceno, que son difíciles de separar por destilación debido a sus puntos de ebullición similares (diferencia de 4 °C a presión ambiente). Al igual que el benceno, el tiofeno forma un azeótropo con el etanol.
La molécula es plana; el ángulo de enlace en el azufre es de alrededor de 93°, el ángulo C–C–S es de alrededor de 109° y los otros dos carbonos tienen un ángulo de enlace de alrededor de 114°. [10] Los enlaces C–C a los carbonos adyacentes al azufre son de alrededor de 1,34 Å , la longitud del enlace C–S es de alrededor de 1,70 Å y el otro enlace C–C es de alrededor de 1,41 Å. [10]
El tiofeno se considera aromático, aunque los cálculos teóricos sugieren que el grado de aromaticidad es menor que el del benceno. Los "pares de electrones" del azufre están significativamente deslocalizados en el sistema de electrones pi . Como consecuencia de su aromaticidad, el tiofeno no exhibe las propiedades observadas en los sulfuros convencionales . Por ejemplo, el átomo de azufre resiste la alquilación y la oxidación.
La oxidación puede ocurrir tanto en el azufre, dando un S -óxido de tiofeno, como en el doble enlace 2,3, dando el 2,3-epóxido de tiofeno, seguido por una posterior reorganización por desplazamiento NIH . [11] La oxidación del tiofeno por ácido trifluoroperacético también demuestra ambas vías de reacción. La vía principal forma el S -óxido como intermedio, que sufre una posterior dimerización de tipo Diels-Alder y una oxidación adicional, formando una mezcla de productos de sulfóxido y sulfona con un rendimiento combinado del 83% (según la evidencia de RMN ): [12] [13]
En la vía de reacción menor, una epoxidación de Prilezhaev [14] da como resultado la formación de tiofeno-2,3-epóxido que se reordena rápidamente en el isómero tiofeno-2-ona. [12] Los experimentos de trampa [15] demuestran que esta vía no es una reacción secundaria del intermedio S -óxido, mientras que el etiquetado isotópico con deuterio confirma que se produce un desplazamiento de 1,2-hidruro y, por lo tanto, que está involucrado un intermedio catiónico. [12] Si la mezcla de reacción no es anhidra , esta vía de reacción menor se suprime ya que el agua actúa como una base competitiva. [12]
La oxidación de los tiofenos puede ser relevante para la activación metabólica de varios fármacos que contienen tiofeno, como el ácido tienílico y el fármaco en investigación contra el cáncer OSI-930. [16] [17] [18] [19]
Aunque el átomo de azufre es relativamente poco reactivo, los centros de carbono flanqueantes, las posiciones 2 y 5, son muy susceptibles al ataque de los electrófilos . Los halógenos dan inicialmente derivados 2-halo seguidos de 2,5-dihalotiofenos; la perhalogenación se logra fácilmente para dar C 4 X 4 S (X = Cl, Br, I). [20] El tiofeno broma 10 7 veces más rápido que el benceno. La acetilación ocurre fácilmente para dar 2-acetiltiofeno , precursor del ácido tiofeno-2-carboxílico y del ácido tiofeno-2-acético . [9]
La clorometilación y la cloroetilación se producen fácilmente en las posiciones 2,5. La reducción del producto clorometilado da lugar al 2-metiltiofeno. La hidrólisis seguida de la deshidratación de la especie cloroetilada da lugar al 2-viniltiofeno. [21] [22]
La desulfuración del tiofeno con níquel Raney produce butano . Cuando se combina con la fácil difuncionalización 2,5 del tiofeno, la desulfuración proporciona una ruta para obtener butanos 1,4-disustituidos.
El polímero formado al unir el tiofeno a través de sus posiciones 2,5 se denomina politiofeno . La polimerización se lleva a cabo por oxidación utilizando métodos electroquímicos ( electropolimerización ) o reactivos de transferencia de electrones. Se muestra una ecuación idealizada:
El propio politiofeno tiene malas propiedades de procesamiento y, por lo tanto, se lo ha estudiado poco. Más útiles son los polímeros derivados de tiofenos sustituidos en las posiciones 3 y 4, como el EDOT (etilendioxitiofeno) . Los politiofenos se vuelven conductores de electricidad tras una oxidación parcial, es decir, obtienen algunas de las características que se observan típicamente en los metales. [23]
El tiofeno exhibe poco carácter de sulfuro, pero sirve como un pi-ligando que forma complejos de taburete de piano como Cr( η 5 -C 4 H 4 S)(CO) 3 . [24]
![Tieno[3,2-b]tiofeno, uno de los cuatro tienotiofenos](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/cf/Thienothiophene251-41-2.png/1280px-Thienothiophene251-41-2.png)
Tras la desprotonación, el tiofeno se convierte en el grupo tienilo, C 4 H 3 S − . Aunque el anión per se no existe, los derivados de organolitio sí. Por tanto, la reacción del tiofeno con butil litio da lugar al 2-litiotiofeno, también llamado 2-tienillitio. Este reactivo reacciona con electrófilos para dar lugar a derivados de tienilo, como el tiol. [25] La oxidación del tienillitio da lugar al 2,2'-ditienilo, (C 4 H 3 S) 2 . El tienillitio se emplea en la preparación de cupratos mixtos de orden superior . [26] El acoplamiento de los equivalentes de anión tienilo da lugar al ditienilo , un análogo del bifenilo.
La fusión de tiofeno con un anillo de benceno da lugar a benzotiofeno . La fusión con dos anillos de benceno da lugar a dibenzotiofeno (DBT) o naftotiofeno. La fusión de un par de anillos de tiofeno da lugar a isómeros de tienotiofeno .
Los tiofenos son compuestos heterocíclicos importantes que se utilizan ampliamente como bloques de construcción en muchos productos agroquímicos y farmacéuticos. [9] El anillo de benceno de un compuesto biológicamente activo a menudo puede reemplazarse por un tiofeno sin pérdida de actividad. [27] Esto se ve en ejemplos como el AINE lornoxicam , el análogo de tiofeno del piroxicam , y el sufentanilo , el análogo de tiofeno del fentanilo .
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