La dalfopristina es un antibiótico estreptogramínico semisintético análogo de la ostreogyrcina A ( virginiamicina M , pristinamicina IIA , estreptogramina A ). [1] La combinación quinupristina/dalfopristina (comercializada bajo el nombre comercial Synercid ) fue lanzada al mercado por Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals en 1999. [2] Synercid (relación peso-peso de 30% quinupristina a 70% dalfopristina) se utiliza para tratar infecciones por estafilococos y por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina . [3]
Mediante la adición de dietilaminoetiltiol al grupo 2- pirrolina y la oxidación del sulfato de ostreogricina A, se forma un compuesto estructuralmente más hidrófobo . Este compuesto hidrófobo contiene un grupo fácilmente ionizable que está disponible para la formación de sales. [1]
La dalfopristina se sintetiza a partir de la pristinamicina IIa mediante la adición estereoselectiva de tipo Michael de 2-dietilaminoetanotiol en el doble enlace conjugado del anillo de deshidroprolina [4] . El primer método encontrado fue el uso de peryodato de sodio asociado con dióxido de rutenio para oxidar directamente el derivado de azufre en una sulfona . Sin embargo, el uso de peróxido de hidrógeno con tungstato de sodio en un medio de 2 fases produce un rendimiento mejorado y, por lo tanto, es el método de elección para la producción a gran escala. [ cita requerida ]
La producción de la porción de dalfopristina de quinupristina/dalfopristina se logra mediante la cocristalización purificadora de la quinupristina y la dalfopristina a partir de soluciones de acetona . [4]
Por sí solas, tanto la dalfopristina como la quinupristina tienen una actividad bacteriostática in vitro modesta . Sin embargo, se observa una actividad bactericida in vitro entre 8 y 16 veces mayor contra muchas bacterias grampositivas cuando se combinan las dos estreptograminas [5] . Si bien la quinupristina/dalfopristina es eficaz contra los estafilococos y el Enterococcus faecium resistente a la vancomicina , los estudios in vitro no han demostrado una actividad bactericida contra todas las cepas y especies de bacterias grampositivas comunes. [ cita requerida ]
Tanto la dalfopristina como la quinupristina se unen a sitios ubicados en la subunidad 50S del ribosoma . La unión inicial de la dalfopristina produce un cambio conformacional del ribosoma, lo que permite una mayor unión de la quinupristina. [5] Cuando se utilizan los dos fármacos juntos, se crea un complejo fármaco-ribosoma estable. Este complejo inhibe la síntesis de proteínas al prevenir la formación de cadenas peptídicas y bloquear la extrusión de cadenas peptídicas recién formadas. En muchos casos, esto conduce a la muerte de las células bacterianas. [ cita requerida ]
La resistencia a la estreptogramina está mediada por la inactivación enzimática del fármaco, el eflujo o el transporte activo del fármaco fuera de la célula y, más comúnmente, por alteraciones conformacionales en los sitios de unión a los ribosomas. [5] La inactivación enzimática del fármaco puede ocurrir en especies de estafilococos y enterococos a través de la producción de acetiltransferasa inactivadora de dalfopristina o hidrolasa inactivadora de quinupristina. El eflujo o el transporte activo del fármaco puede ocurrir en estafilococos coagulasa-negativos y Enterococcus faecium . Se ha observado una modificación constitutiva del ribosoma en estafilococos, con resistencia observada solo en la quinupristina. [ cita requerida ]
Si bien la resistencia a la dalfopristina se puede conferir a través de un único punto de mutación, la quinupristina/dalfopristina ofrece el beneficio de requerir múltiples puntos de mutación dirigidos tanto a los componentes de la dalfopristina como de la quinupristina para conferir resistencia al fármaco. [5] Comparativamente, solo entre el 2 y el 5 % de los aislamientos estafilocócicos recolectados en Francia muestran resistencia a una estreptogramina relacionada, la pristinamicina , en más de 35 años de uso. [ cita requerida ]
Tanto la dalfopristina como la quinupristina se metabolizan ampliamente en el hígado, se excretan por las heces y actúan como inhibidores de la vía enzimática del citocromo P450 (CYP) 3A4. [5] Se debe tener precaución con el uso concomitante con fármacos metabolizados por la vía del CYP3A4 . Se ha demostrado que el uso concomitante de quinupristina/dalfopristina con ciclosporina durante 2 a 5 días produce un aumento del doble de los niveles de ciclosporina. [ cita requerida ]
No se han observado efectos adversos en pacientes con insuficiencia hepática y el fabricante no ha hecho recomendaciones para la reducción de la dosis de quinupristina/dalfopristina en esta población de pacientes. [ cita requerida ]
Si bien hay poca información disponible sobre el historial regulatorio y de comercialización de la dalfopristina sola, Synercid (quinupristina/dalfopristina), fabricado por Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, fue aprobado en 1999 como un inyectable intravenoso para el tratamiento de Enterococcus faecium resistente a la vancomicina e infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel. [2] La dalfopristina se puede comprar sola en Internet a varios fabricantes de productos químicos como una sal de mesilato . [ cita requerida ]