La ciudad tenía una gran población de origen judío en un barrio llamado Kerateion, por lo que atrajo a los primeros misioneros.[6] Y fue también en esta ciudad donde los seguidores de Jesús de Nazaret pasaron a ser llamados "cristianos": Pedro fue el primer obispo de Antioquía entre 45-53 (según la tradición calcedoniana) o 37-67 (según la tradición no calcedoniana) y cuando partió hacia Roma, según la tradición, lo sucedió Evodio (o Eudoio), quien a su vez fue sucedido por Ignacio de Antioquía, célebre por las cartas que escribió a diversas Iglesias mientras era llevado preso a Roma para ser ejecutado.La autoridad espiritual del obispo de Antioquía era aceptada en las provincias que recibieron sus misioneros, como Cilicia, Mesopotamia, Siria, Palestina y Chipre.Además aprobó en ese mismo canon 6 la tradición según la cual los obispos de Roma, Alejandría y Antioquía tenían cierta autoridad sobre más de una provincia, mencionando que Antioquía la tenía sobre "otras provincias" que no fueron especificadas.En 361 a raíz de las controversias arrianas se produjo el cisma meleciano que dividió la Iglesia antioquena en 4 partidos hasta 417.A la muerte del emperador Teodosio I en 395, el Imperio romano se dividió definitivamente y la diócesis civil de Oriente encabezada por Antioquía pasó a formar parte de lo que más tarde sería llamado Imperio bizantino o Imperio romano de Oriente.Sus sucesores comenzaron a ser conocidos informalmente como catolicós del Oriente circa 315.La jurisdicción de Antioquía se vio reducida así a las provincias romanas de: Fenicia Marítima (Tiro), Siria I (Antioquía), Cilicia I (Tarso), Arabia (Bostra), Isauria (Seleucia), Fenicia Libanesa (Damasco), Eufratensis (Hierápolis), Siria II (Apamea), Osroena (Edesa), Mesopotamia (Amida) y Cilicia II (Anazarba) y a parte de la Armenia romana.En 1724, una facción del patriarcado dio origen a la Iglesia greco-melquita católica al unirse de nuevo con Roma.Durante el período arriano llegó a haber hasta tres prelados que ocupaban simultáneamente la sede de Antioquía (330-381).En 1715 el patriarca de Jerusalén Crisante mencionó en un Syntagmation la jerarquía melquita dependiente del patriarca de Antioquía y metropolitano de Damasco pocos años antes de la división del patriarcado:[31] En 1900 el patriarcado se dividía en 13 arquidiócesis: Antioquía (en Damasco), Alepo (en Alepo), Amida (en Diyarbakır), Arcadia (en Akkar), Emesa (en Homs), Epifanía (en Hama), Laodicia (en Latakia), Seleucia (en Zahlé), Tarso y Adana (en Mersin), Teodosiópolis (en Erzurum), Trípoli (en Trípoli), Tiro y Sidón (en Tiro), Beirut (en Beirut).
