El crecimiento de la ciudad hizo que para el año 221 a. C. ya hubiera un nuevo barrio en la orilla occidental del Tigris.

En el año 147 a. C. los partos atacaron por primera vez Seleucia y fue definitivamente conquistada en 141 a. C. Sin embargo, los partos en el año 129 a. C. deciden que en la orilla oriental del Tigris y justo enfrente de Seleucia, van a ubicar su nueva capital, justo donde se encontraba el suburbio que ya se conocía como Ctesifonte.

Durante el siglo I a. C., la ciudad Seleucia-Ctesifonte era una mezcla cultural cosmopolita con, entre otros, partos, persas, iraníes, babilonios, griegos, judíos, asirios, árabes o turcos.

De tal forma que la ciudad fue sometida por los romanos o su estado sucesor, el Imperio bizantino, hasta cinco veces en su historia.

El general romano Avidio Casio volvió a capturar la ciudad en 164 durante la guerra romano-parta de 161-166, pero tuvo que cederla cuando se firmó la paz.

En 197 el emperador romano Septimio Severo saqueó la ciudad y trasladó miles de sus habitantes para venderlos como esclavos.

El emperador romano Juliano el Apóstata murió ante las murallas de la ciudad en 363 durante la guerra contra Sapor II.

Finalmente, el emperador bizantino Heraclio sitió en 627 la ciudad, capital del Imperio Sasánida, liberándola una vez que los persas aceptaran sus términos de paz.

Aparece también el iwán, o pórtico con un gran arco abierto a un patio, que posteriormente será adoptado en el arte islámico.

El monumento estaba reconstruyéndose en los años ochenta tras derrumbarse el ala norte de la construcción, pero se paró tras la Guerra del Golfo en 1991.