[11] Túpac los combatió sin éxito por dos años y Juan de Santa Cruz Pachacuti Yamqui Salcamaygua dice que cuando envió a un general colla a combatirlos en la selva, este último se quejó por lo que consideraba un destierro.[14] Según el historiador francés Thierry Saignes, Huayna Cápac empezó a colonizar los llanos de Grigotá hacia 1500.[17][18] El historiador peruano José Antonio del Busto dice que García invadió Charcas en 1520 y en respuesta Yasca fue enviado en 1522.[22] Al contrario de lo sucedido al norte del Cuzco, donde los incas jamás se expandieron más allá de las selvas montañosas, en la región Apolo a Ixiamas, la llanura del Guapay o Grigotá y la planicie entre el Guapay y el Pilcomayo colonizaron territorio selvático.[24] Posiblemente, los guaraníes empezaron a migrar hacia esas zonas en los siglos XIII y XV.[25] Para defenderse los cuzqueños hicieron levantar una red de cuarenta o cincuenta fortines por Cochabamba sus propios «limes».[26] Durante una visita a Charcas, el Inca Huayna Cápac estuvo en Pocona (en el actual departamento de Cochabamba) para reparar la fortaleza que años atrás había sido construida por su padre Túpac Yupanqui.[15] Los incas habrían levantado más fortificaciones en Pocona, Montepuco (cerca de Pojo), Cuscotoro, Incahuasi, Orocontá, Esquila, Escapana, Taraya, Cóndor Huasi y a orillas del Parapetí.Grigota, jefe local aliado de Cuzco, capturó por sorpresa a 200 atacantes mientras celebraban su victoria.[12][33] El general Apo Yasca (o Yazca) fue enviado con 20.000 soldados del Chinchaysuyo[34] y a su paso por el Collao reclutó más hombres para guarnecer las fortalezas de la frontera chaqueña.Miguel Cabello Balboa señala que el soberano, en realidad, planeaba la conquista de los chiriguanos y moxos.[38] Cuando el Inca llegó, tenía huestes de arqueros moxos y antis para derrotar a los locales atrincherados en Oroncota.Después de esto muchos jefes adoptaron las costumbres del conquistador y vieron en el nuevo poder un respaldo contra las invasiones.[40] En el último tercio del siglo XVI los colonos instalados por Cuzco serían desplazados por los chiriguanos y la fundación de Tarija (1574).Estos también se habían extendido a la cuenca del Orinoco, la costa brasileña, el Amazonas, el Chaco, el Río de la Plata y América Central.Saquearon Mizque, Presto, Tarabuco y las aldeas chichas,[51] pero no lograron tomar los principales (Samaipata e Incallacta).Por esos mismos caminos pasaron los jesuitas que fundaron las reducciones donde cristianizaban a los guaraníes.[59] Navegaron por el San Francisco al interior hasta la llanura del Mato Grosso septentrional, después siguieron los manantiales de los ríos que van al sur y con rumbo a los ríos Paraná y de la Plata.Arribaron al nacimiento del Madeira, donde encontraron colonos españoles, conviviendo con ellos un tiempo hasta que empezaron a tener problemas.[63] En 1540 10 000 tupinambás salieron de Pernambuco hacia ese «"paraíso terrestre"», llegaron sólo 300 a Perú en 1549.
Lenguas tupí (violeta) y lenguas tupí-guaraníes (rosa) en la actualidad y áreas de extensión probables en el pasado (rosa grisáceo).
