El trasplante de células madre hematopoyéticas ( TCMH ) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de la médula ósea , la sangre periférica o la sangre del cordón umbilical , para replicarse dentro de un paciente y producir células sanguíneas normales adicionales. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Puede ser autólogo (se utilizan células madre del propio paciente), alogénico (las células madre proceden de un donante) o singénico (de un gemelo idéntico ) . [4] [5]
Se realiza con mayor frecuencia en pacientes con ciertos cánceres de la sangre o de la médula ósea, como mieloma múltiple , leucemia , algunos tipos de linfoma y deficiencias inmunitarias . [5] En estos casos, el sistema inmunológico del receptor generalmente se suprime con radiación o quimioterapia antes del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped son complicaciones importantes del TCMH alogénico. [5]
El TCMH sigue siendo un procedimiento peligroso con muchas posibles complicaciones; está reservado para pacientes con enfermedades potencialmente mortales. A medida que la supervivencia después del procedimiento ha aumentado, su uso se ha expandido más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes [7] [8] y displasias esqueléticas hereditarias , en particular osteopetrosis infantil maligna [9] [10] y mucopolisacaridosis . [11]
Las indicaciones para el trasplante de células madre son:
Muchos receptores de TCMH son pacientes con mieloma múltiple [15] o leucemia [16] que no se beneficiarían de un tratamiento prolongado con quimioterapia o que ya son resistentes a ella . Los candidatos para TCMH incluyen casos pediátricos en los que el paciente tiene un defecto congénito, como inmunodeficiencia combinada grave o neutropenia congénita con células madre defectuosas, y también niños o adultos con anemia aplásica [17] que han perdido sus células madre después del nacimiento. Otras afecciones [18] tratadas con trasplantes de células madre incluyen anemia de células falciformes , síndrome mielodisplásico , neuroblastoma , linfoma , sarcoma de Ewing , tumor desmoplásico de células redondas pequeñas , enfermedad granulomatosa crónica , enfermedad de Hodgkin y síndrome de Wiskott-Aldrich . Se han desarrollado procedimientos no mieloablativos, los llamados minitrasplantes (microtrasplantes) , que requieren dosis más pequeñas de quimioterapia y radioterapia preparatorias , lo que permite realizar un TCMH en personas mayores y en otros pacientes que, de otro modo, se considerarían demasiado débiles para soportar un tratamiento convencional. régimen. [19]
En 2006, se registraron 50.417 primeros TCMH en todo el mundo, según una encuesta global de 1.327 centros en 71 países realizada por la Red Mundial de Trasplantes de Sangre y Médula. De ellos, 28.901 (57%) fueron autólogos y 21.516 (43%) fueron alogénicos (11.928 de donantes familiares y 9.588 de donantes no emparentados). Las principales indicaciones de trasplante fueron trastornos linfoproliferativos (55%) y leucemias (34%), y muchos se realizaron en Europa (48%) o América (36%). [20]
La Red Mundial de Trasplantes de Sangre y Médula informó que en diciembre de 2012 se había realizado el millonésimo trasplante. [21]
En 2014, según la Asociación Mundial de Donantes de Médula Ósea , los productos de células madre proporcionados para trasplantes no emparentados en todo el mundo habían aumentado a 20.604 (4.149 donaciones de médula ósea, 12.506 donaciones de células madre de sangre periférica y 3.949 unidades de sangre de cordón umbilical). [22]
El TCMH autólogo requiere la extracción ( aféresis ) de células madre hematopoyéticas (HSC) del paciente y el almacenamiento de las células recolectadas en un congelador. Luego, el paciente es tratado con quimioterapia en dosis altas con o sin radioterapia con la intención de erradicar la población de células malignas del paciente a costa de una ablación parcial o completa de la médula ósea (destrucción de la capacidad de la médula ósea del paciente para producir nuevas células sanguíneas). Las células madre almacenadas del propio paciente luego se transfunden al torrente sanguíneo, donde reemplazan el tejido destruido y reanudan la producción normal de células sanguíneas del paciente. [2] Los trasplantes autólogos tienen la ventaja de un menor riesgo de infección durante la parte del tratamiento en la que el sistema inmunológico está comprometido, ya que la recuperación de la función inmune es rápida. Además, la incidencia de pacientes que experimentan rechazo es muy rara (y la enfermedad de injerto contra huésped es imposible) debido a que el donante y el receptor son el mismo individuo. Estas ventajas han establecido el TCMH autólogo como uno de los tratamientos estándar de segunda línea para enfermedades como el linfoma . [23]
Sin embargo, para otros cánceres, como la leucemia mieloide aguda , la mortalidad reducida del TCMH autógeno en relación con el TCMH alogénico puede verse compensada por una mayor probabilidad de recaída del cáncer y la mortalidad relacionada, por lo que el tratamiento alogénico puede ser preferido para esas afecciones. [24]
Los investigadores han realizado pequeños estudios utilizando TCMH no mieloablativo como posible tratamiento para la diabetes tipo I (insulinodependiente) en niños y adultos. Los resultados han sido prometedores, pero a partir de 2019 [actualizar], es prematuro especular si estos experimentos conducirán a tratamientos eficaces para la diabetes. [25] [26] [27] El TCMH autólogo es un tratamiento eficaz contra la esclerosis múltiple agresiva. [28] El tipo de TCMH autólogo utilizado como tratamiento de la esclerosis múltiple se considera seguro y los eventos adversos graves son raros. [29]
El TCMH alogénico involucra a dos personas: el donante (sano) y el receptor (paciente). Los donantes de HSC alogénicos deben tener un tipo de tejido ( antígeno leucocitario humano , HLA) que coincida con el del receptor. La coincidencia se realiza sobre la base de la variabilidad en tres o más loci del gen HLA, y se prefiere una coincidencia perfecta en estos loci. Incluso si existe una buena coincidencia en estos alelos críticos , el receptor necesitará medicamentos inmunosupresores para mitigar la enfermedad de injerto contra huésped. Los donantes de trasplantes alogénicos pueden ser parientes (generalmente un hermano con HLA muy compatible), singénicos (un gemelo monocigótico o idéntico del paciente; necesariamente extremadamente raro ya que pocos pacientes tienen un gemelo idéntico, pero que ofrecen una fuente de células madre con HLA perfectamente compatible). , no emparentado (donante que no está emparentado y que tiene un grado muy cercano de compatibilidad HLA) o, como en el caso del trasplante haploidéntico (Haplo), un pariente medio compatible, como un padre, un hijo o un hermano. Se pueden encontrar donantes no emparentados a través de un registro de donantes de médula ósea, como el Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea (NMDP) en los EE. UU. Personas que deseen hacerse la prueba para un familiar o amigo específico sin inscribirse en ningún registro de médula ósea. Los bancos de datos pueden comunicarse con un laboratorio privado de pruebas de HLA y hacerse la prueba con un análisis de sangre o un hisopo bucal para ver si son compatibles. [30] Un " hermano salvador " puede ser seleccionado intencionalmente mediante diagnóstico genético previo a la implantación para que coincida con un niño tanto en cuanto al tipo HLA como en ausencia de cualquier trastorno hereditario obvio. Los alotrasplantes también se realizan utilizando sangre de cordón umbilical como fuente de células madre. En general, al transfundir células madre sanas al torrente sanguíneo del receptor para reformar un sistema inmunológico saludable, los TCMH alogénicos parecen mejorar las posibilidades de curación o remisión a largo plazo una vez que se resuelven las complicaciones inmediatas relacionadas con el trasplante. [31] [32] [33]
Se encuentra un donante compatible realizando pruebas adicionales de HLA a partir de la sangre de donantes potenciales. Los genes HLA se dividen en dos categorías (tipos I y II). En general, las discordancias de los genes tipo I (es decir, HLA-A , HLA-B o HLA-C ) aumentan el riesgo de rechazo del injerto. Una falta de coincidencia de un gen HLA tipo II (es decir, HLA-DR o HLA-DQB1 ) aumenta el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Además, un desajuste genético tan pequeño como un solo par de bases de ADN es significativo, por lo que las coincidencias perfectas requieren conocimiento de la secuencia exacta de ADN de estos genes tanto para el donante como para el receptor. Los principales centros de trasplantes actualmente realizan pruebas de estos cinco genes HLA antes de declarar que un donante y un receptor son HLA idénticos. [ cita necesaria ]
Se sabe que la raza y el origen étnico desempeñan un papel importante en las campañas de reclutamiento de donantes, ya que es más probable que los miembros del mismo grupo étnico tengan genes compatibles, incluidos los genes del HLA. [34]
Hasta 2013 [actualizar], se han desarrollado al menos dos terapias celulares alogénicas comercializadas, Prochymal y Cartistem. [35] Omidubicel fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en abril de 2023. [36]
Para limitar los riesgos de rechazo de células madre trasplantadas o de enfermedad de injerto contra huésped grave en el TCMH alogénico, es preferible que el donante tenga el mismo tipo de HLA que el receptor. Alrededor del 25 al 30% de los receptores de TCMH alogénico tienen un hermano con HLA idéntico. Incluso las llamadas "parejas perfectas" pueden tener alelos menores no coincidentes que contribuyen a la enfermedad de injerto contra huésped. [ cita necesaria ]
En el caso de un trasplante de médula ósea, las CMH se extraen de un hueso grande del donante, normalmente la pelvis , a través de una aguja grande que llega al centro del hueso. La técnica se conoce como extracción de médula ósea y se realiza bajo anestesia local o general . [ cita necesaria ]
Las células madre de sangre periférica [37] son ahora la fuente más común de células madre para el TCMH. Se recolectan de la sangre mediante un proceso conocido como aféresis . La sangre del donante se extrae a través de una aguja estéril en un brazo y se pasa a través de una máquina que extrae los glóbulos blancos . Los glóbulos rojos se devuelven al donante. La producción de células madre periféricas se incrementa con inyecciones subcutáneas diarias de factor estimulante de colonias de granulocitos , que sirve para movilizar células madre de la médula ósea del donante hacia la circulación periférica. [ cita necesaria ]
La extracción de células madre del líquido amniótico es posible para usos tanto autólogos como heterólogos en el momento del parto. [ cita necesaria ]
La sangre del cordón umbilical se obtiene cuando una madre dona el cordón umbilical y la placenta de su bebé después del nacimiento. La sangre del cordón umbilical tiene una concentración más alta de HSC que la que normalmente se encuentra en la sangre de un adulto, pero la pequeña cantidad de sangre obtenida de un cordón umbilical (generalmente alrededor de 50 ml) la hace más adecuada para el trasplante en niños pequeños que en adultos. Las técnicas más nuevas que utilizan la expansión ex vivo de unidades de sangre de cordón umbilical o el uso de dos unidades de sangre de cordón umbilical de diferentes donantes permiten utilizar trasplantes de sangre de cordón umbilical en adultos. [38]
La sangre del cordón umbilical se puede extraer del cordón umbilical de un niño que nace después de un diagnóstico genético previo a la implantación para obtener compatibilidad HLA (consulte PGD para compatibilidad HLA ) para donarla a un hermano enfermo que requiera TCMH. [ cita necesaria ] . Los principales bancos de sangre del cordón umbilical incluyen Americord, Cord Blood Registry y Viacord. [ cita necesaria ]
El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que se pueda considerar el almacenamiento privado de sangre de cordón umbilical cuando se tenga conocimiento de un miembro de la familia con una condición médica (maligna o genética) que potencialmente podría beneficiarse del trasplante de sangre de cordón umbilical. [39]
La política de 2017 de la Academia Estadounidense de Pediatría , o AAP, establece que "la sangre del cordón umbilical es una excelente fuente de células madre para el trasplante de células madre hematopoyéticas en niños con algunas enfermedades mortales. El trasplante de sangre del cordón umbilical ofrece otro método de terapia definitiva para bebés, niños y adultos con ciertas neoplasias hematológicas, hemoglobinopatías, formas graves de linfocitos T y otras inmunodeficiencias, y enfermedades metabólicas". Si bien las aplicaciones de los bancos privados en los campos de Hematología/Oncología son más limitadas que las disponibles para los bancos públicos de sangre del cordón umbilical, "los nuevos desarrollos en las primeras investigaciones de ensayos clínicos con fines regenerativos pueden afectar los bancos de sangre del cordón umbilical en el futuro. Algunos ejemplos de estos ensayos de sangre del cordón umbilical son más limitados que los disponibles para los bancos públicos de sangre del cordón umbilical". Los trasplantes de sangre son aquellos para la enfermedad de Alzheimer, el trastorno del espectro autista, la diabetes, la parálisis cerebral, la encefalopatía isquémica hipóxica, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica. Quizás el desafío más inmediato sea el de educar al personal médico, a los padres y al público sobre la creciente necesidad. y usos de los bancos de sangre del cordón umbilical". [40]
La Asociación Médica Estadounidense afirma que "se han recomendado o realizado trasplantes de sangre de cordón umbilical para tratar una variedad de afecciones. La sangre de cordón umbilical también es una fuente potencial de células madre y progenitoras con posibles aplicaciones terapéuticas. Los médicos que brindan atención obstétrica deben estar preparados para informar mujeres embarazadas sobre las diversas opciones con respecto a la donación o el almacenamiento de sangre del cordón umbilical y los usos potenciales de las muestras donadas. Los médicos que participan en la recolección de sangre del cordón umbilical para su almacenamiento deben Discutir la opción de un banco privado de sangre del cordón umbilical cuando existe una predisposición familiar a una afección. para los cuales las células madre del cordón umbilical están terapéuticamente indicadas y alientan a las mujeres que deseen donar sangre del cordón umbilical a donar a un banco público si hay uno disponible cuando existe un bajo riesgo de predisposición a una condición para la cual las células de la sangre del cordón umbilical están terapéuticamente indicadas". [41] .
A diferencia de otros órganos, las células de la médula ósea se pueden congelar ( criopreservar ) durante períodos prolongados sin dañar demasiadas células. Esto es una necesidad con las HSC autólogas porque las células deben recolectarse del receptor meses antes del tratamiento de trasplante. En el caso de los alotrasplantes , se prefieren las HSC frescas para evitar la pérdida de células que podría ocurrir durante el proceso de congelación y descongelación. La sangre alogénica del cordón umbilical se almacena congelada en un banco de sangre del cordón umbilical porque sólo se puede obtener en el momento del parto . Para criopreservar las HSC, se debe agregar un conservante, dimetilsulfóxido , y las células deben enfriarse muy lentamente en un congelador de velocidad controlada para evitar daños celulares osmóticos durante la formación de cristales de hielo. Las HSC pueden almacenarse durante años en un criocongelador, que normalmente utiliza nitrógeno líquido . [ cita necesaria ]
La quimioterapia o irradiación administrada inmediatamente antes de un trasplante se denomina régimen de acondicionamiento, cuyo propósito es ayudar a erradicar la enfermedad del paciente antes de la infusión de HSC y suprimir las reacciones inmunes. La médula ósea se puede extirpar (destruir) con niveles de dosis que causen un daño mínimo a otros tejidos. En los alotrasplantes, convencionalmente se emplea una combinación de ciclofosfamida con irradiación corporal total . Este tratamiento también tiene un efecto inmunosupresor que previene el rechazo de las HSC por parte del sistema inmunológico del receptor . El pronóstico postrasplante a menudo incluye enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica que puede poner en peligro la vida. Sin embargo, en determinadas leucemias esto puede coincidir con una protección contra la recaída del cáncer debido al efecto injerto contra tumor . [42] Los trasplantes autólogos también pueden utilizar regímenes de acondicionamiento similares, pero se pueden utilizar muchas otras combinaciones de quimioterapia según el tipo de enfermedad.
Un enfoque de tratamiento más nuevo, el alotrasplante no mieloablativo, también denominado acondicionamiento de intensidad reducida (RIC), utiliza dosis de quimioterapia y radiación demasiado bajas para erradicar todas las células de la médula ósea del receptor. [43] : 320–321 En cambio, los trasplantes no mieloablativos corren menores riesgos de infecciones graves y mortalidad relacionada con el trasplante, al tiempo que dependen del efecto injerto versus tumor para resistir el mayor riesgo inherente de recaída del cáncer. [44] [45] También es significativo que, si bien requieren dosis altas de agentes inmunosupresores en las primeras etapas del tratamiento, estas dosis son menores que para los trasplantes convencionales. [46] Esto conduce a un estado de quimerismo mixto poco después del trasplante, donde tanto el receptor como el donante coexisten en el espacio de la médula ósea. [ cita necesaria ]
Las dosis decrecientes de terapia inmunosupresora permiten que las células T del donante erradiquen las HSC restantes del receptor e induzcan el efecto de injerto contra tumor. Este efecto suele ir acompañado de una enfermedad leve de injerto contra huésped, cuya aparición suele ser un marcador sustituto de la aparición del deseable efecto injerto contra tumor, y también sirve como señal para establecer un nivel de dosificación apropiado para un tratamiento sostenido con niveles bajos de agentes inmunosupresores. [ cita necesaria ]
Debido a sus regímenes de acondicionamiento más suaves, estos trasplantes se asocian con un menor riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante, por lo que permiten que los pacientes que se consideran de riesgo demasiado alto para el TCMH alogénico convencional se sometan a una terapia potencialmente curativa para su enfermedad. No se ha establecido completamente la estrategia de acondicionamiento óptima para cada enfermedad y receptor, pero RIC se puede utilizar en pacientes de edad avanzada que no son aptos para regímenes mieloablativos, para quienes puede ser aceptable un mayor riesgo de recaída del cáncer. [43] [45]
Después de varias semanas de crecimiento en la médula ósea, la expansión de las HSC y su progenie es suficiente para normalizar los recuentos de células sanguíneas y reiniciar el sistema inmunológico. Se ha documentado que la descendencia de HSC derivadas de donantes puebla muchos órganos diferentes del receptor, incluidos el corazón , el hígado y los músculos , y se ha sugerido que estas células tienen la capacidad de regenerar tejido lesionado en estos órganos. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que dicha infidelidad de linaje no ocurre como un fenómeno normal. [ cita necesaria ]
La monitorización del quimerismo es un método para controlar el equilibrio entre las células madre del propio paciente y las nuevas células madre de un donante. En los casos en que las células madre del propio paciente aumentan en número después del tratamiento, es posible que el tratamiento no haya funcionado como se esperaba. [ cita necesaria ]
El TCMH se asocia con una alta mortalidad relacionada con el tratamiento en el receptor, lo que limita su uso a afecciones que en sí mismas ponen en peligro la vida. (Se ha estimado que la tasa de supervivencia a un año es aproximadamente del 60%, aunque esta cifra incluye muertes por la enfermedad subyacente, así como por el procedimiento de trasplante). [47] Las complicaciones principales incluyen enfermedad venooclusiva , mucositis e infecciones ( sepsis ), enfermedad de injerto contra huésped y desarrollo de nuevas neoplasias malignas . [ cita necesaria ]
El trasplante de médula ósea generalmente requiere que se destruya la propia médula ósea del receptor (mieloablación). Antes de la administración de nuevas células (injerto), los pacientes pueden pasar varias semanas sin una cantidad apreciable de glóbulos blancos para ayudar a combatir las infecciones . Esto pone al paciente en alto riesgo de infecciones, sepsis y shock séptico , a pesar de los antibióticos profilácticos . Sin embargo, los medicamentos antivirales , como el aciclovir y el valaciclovir , son bastante eficaces en la prevención de brotes de infección herpética relacionados con el TCMH en pacientes seropositivos . [48] Los agentes inmunosupresores empleados en los trasplantes alogénicos para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aumentan aún más el riesgo de infección oportunista . Los medicamentos inmunosupresores se administran durante un mínimo de seis meses después del trasplante, o mucho más tiempo si es necesario para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped. Los pacientes trasplantados pierden la inmunidad adquirida, por ejemplo, la inmunidad a enfermedades infantiles como el sarampión o la polio . Por lo tanto, los pacientes trasplantados deben volver a recibir vacunas infantiles una vez que dejen de tomar medicamentos inmunosupresores. [ cita necesaria ]
La lesión hepática grave puede ser el resultado de una enfermedad venooclusiva hepática (EVO), denominada recientemente síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS). [49] Los niveles elevados de bilirrubina , hepatomegalia y retención de líquidos son características clínicas de esta afección. La apreciación de la lesión celular generalizada y la obstrucción en los senos de las venas hepáticas es ahora mayor. Los casos graves de SOS se asocian con una alta tasa de mortalidad. Los anticoagulantes o la defibrotida pueden ser eficaces para reducir la gravedad de la EVO, pero también pueden aumentar las complicaciones hemorrágicas. Se ha demostrado que el ursodiol ayuda a prevenir la EVO, presumiblemente al facilitar el flujo de bilis .
La lesión del revestimiento mucoso de la boca y la garganta es una toxicidad común relacionada con el régimen después de regímenes ablativos de TCMH. Por lo general, no pone en peligro la vida, pero es muy doloroso e impide comer y beber. La mucositis se trata con analgésicos más infusiones intravenosas para prevenir la deshidratación y la desnutrición. [ cita necesaria ]
El revestimiento mucoso de la vejiga se ve afectado en aproximadamente el 5% de los niños sometidos a TCMH. Esto provoca hematuria (sangre en la orina), micción frecuente, dolor abdominal y trombocitopenia . [50]
La enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) es una enfermedad inflamatoria exclusiva del alotrasplante. Es un ataque de las "nuevas" células inmunitarias de la médula ósea contra los tejidos del receptor. Esto puede ocurrir incluso si el donante y el receptor tienen HLA idéntico porque el sistema inmunológico aún puede reconocer otras diferencias entre sus tejidos. Se denomina enfermedad de injerto contra huésped porque las células trasplantadas deben aceptar el cuerpo en lugar de que el cuerpo acepte las nuevas células. [51]
La GvHD aguda generalmente ocurre en los primeros tres meses después del trasplante y puede afectar la piel , el intestino o el hígado . Los corticosteroides en dosis altas , como la prednisona , son un tratamiento estándar, pero este tratamiento inmunosupresor a menudo conduce a infecciones mortales. La GvHD crónica también puede desarrollarse después de un alotrasplante. Es la principal fuente de complicaciones tardías relacionadas con el tratamiento, aunque con menos frecuencia provoca la muerte. Además de la inflamación, la GvHD crónica puede provocar el desarrollo de fibrosis o tejido cicatricial, similar a la esclerodermia ; puede causar discapacidad funcional y requerir terapia inmunosupresora prolongada. La GvHD suele estar mediada por células T, que reaccionan a péptidos extraños presentados en el complejo principal de histocompatibilidad del huésped. [ cita necesaria ]
Se necesitan más investigaciones para determinar si las células estromales mesenquimales se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de la EICH. [52]
Según las Guías de práctica clínica de la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá (SOGC), "los pacientes con leucemia sugieren que las tasas de EICH después de trasplantes de sangre de cordón umbilical relacionados pueden ser menores que las tasas después de trasplantes de sangre de cordón umbilical no relacionados. De manera similar, en enfermedades no malignas tratados mediante trasplantes de sangre de cordón umbilical relacionados o no relacionados, Bizzetto descubrió que el riesgo de EICH aguda era menor con trasplantes de sangre de cordón umbilical relacionados en comparación con sangre de cordón umbilical no relacionada y que la tasa de supervivencia a 3 años era mejor". [53]
El efecto injerto contra tumor (GVT), o efecto "injerto contra leucemia", es el aspecto beneficioso del fenómeno GvHD. Por ejemplo, los pacientes con TCMH con EICH aguda o, en particular, crónica, después de un trasplante alogénico tienden a tener un menor riesgo de recaída del cáncer. [54] [42] Esto se debe a una reacción inmune terapéutica de los linfocitos T del donante injertados contra la médula ósea enferma del receptor. Esta menor tasa de recaída explica la mayor tasa de éxito de los trasplantes alogénicos, en comparación con los trasplantes de gemelos idénticos, e indica que el TCMH alogénico es una forma de inmunoterapia. La GVT es el principal beneficio de los trasplantes que no emplean los regímenes inmunosupresores más altos.
El injerto versus tumor es principalmente beneficioso en enfermedades de progreso lento, por ejemplo, leucemia crónica, linfoma de bajo grado y, en algunos casos, mieloma múltiple, pero es menos eficaz en leucemias agudas de rápido crecimiento. [55]
Si el cáncer recae después del TCMH, se puede realizar otro trasplante, infundiendo al paciente una mayor cantidad de glóbulos blancos del donante ( infusión de linfocitos del donante ). [55]
Los pacientes después de un TCMH tienen un mayor riesgo de sufrir carcinoma oral . El cáncer oral post-TCMH puede tener un comportamiento más agresivo y peor pronóstico, en comparación con el cáncer oral en pacientes sin TCMH. [56]
Un metanálisis mostró que el riesgo de cánceres secundarios como cáncer de huesos , cánceres de cabeza y cuello y melanoma , con índices de incidencia estandarizados de 10,04 (3,48–16,61), 6,35 (4,76–7,93) y 3,52 (2,65–4,39) , respectivamente, aumentó significativamente después del TCMH. Por lo tanto, las pruebas de diagnóstico para estos cánceres deben incluirse en el programa de detección de estos pacientes para la prevención y detección temprana de estos cánceres. [57]
El pronóstico en el TCMH varía ampliamente según el tipo de enfermedad, el estadio, la fuente de células madre, el estado de compatibilidad HLA (para el TCMH alogénico) y el régimen de acondicionamiento. Un trasplante ofrece una posibilidad de curación o remisión a largo plazo si se puede sobrevivir a las complicaciones inherentes de la enfermedad de injerto contra huésped, los tratamientos inmunosupresores y el espectro de infecciones oportunistas. [31] [32] En los últimos años, las tasas de supervivencia han mejorado gradualmente en casi todas las poblaciones y subpoblaciones que reciben trasplantes. [58]
La mortalidad por alotrasplante de células madre se puede estimar utilizando el modelo de predicción creado por Sorror et al ., [59] utilizando el índice de comorbilidad específico del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI). El HCT-CI fue derivado y validado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en los EE. UU. El HCT-CI modifica y se suma a un índice de comorbilidad bien validado, el Índice de Comorbilidad de Charlson (CCI) (Charlson, et al .) [ 60] El CCI se aplicó anteriormente a pacientes sometidos a TCH alogénico, pero parece proporcionar menos predicción y discriminación de supervivencia que el sistema de puntuación HCT-CI.
Se encontró que los pacientes que fueron tratados con éxito con TCMH e irradiación corporal total en la infancia tenían un mayor porcentaje de masa grasa, lo que llevaba a una capacidad de ejercicio significativamente menor en la edad adulta. Esto sugiere que los pacientes que se sometieron a un tratamiento exitoso con TCMH tienen una mayor predisposición a sufrir enfermedades cardiovasculares en el futuro. [61]
Los riesgos de una complicación dependen de las características del paciente, los proveedores de atención médica, el procedimiento de aféresis y el factor estimulante de colonias utilizado ( G-CSF ). Los medicamentos G-CSF incluyen filgrastim (Neupogen, Neulasta) y lenograstim (Graslopin).
El filgrastim generalmente se dosifica en un nivel de 10 microgramos/kg durante 4 a 5 días durante la recolección de células madre. Los efectos adversos documentados del filgrastim incluyen rotura esplénica , síndrome de dificultad respiratoria aguda , hemorragia alveolar y reacciones alérgicas (generalmente experimentadas en los primeros 30 minutos). [62] [63] [64] Además, los niveles de plaquetas y hemoglobina disminuyen después del procedimiento y no vuelven a la normalidad hasta después de un mes. [64]
La cuestión de si los geriátricos (pacientes mayores de 65 años) reaccionan igual que los pacientes menores de 65 años no se ha examinado suficientemente. Se sabe que se producen problemas de coagulación e inflamación de las placas ateroscleróticas como resultado de la inyección de G-CSF. También se ha descrito que el G-CSF induce cambios genéticos en agranulocitos de donantes normales. [63] No hay evidencia estadísticamente significativa a favor o en contra de la hipótesis de que el G-CSF pueda inducir mielodisplasia (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) en individuos susceptibles. [sesenta y cinco]
En la mayoría de los pacientes, la sangre se extrae de una vena periférica, pero se puede utilizar una vía central hasta las venas yugular, subclavia y femoral. Se experimentaron reacciones adversas durante la aféresis en el 20 % de las mujeres y el 8 % de los hombres; estos eventos adversos consistieron principalmente en entumecimiento/hormigueo, intentos de múltiples líneas y náuseas. [64]
Un estudio en el que participaron 2.408 donantes (de entre 18 y 60 años) indicó que el dolor de huesos (principalmente espalda y caderas) como resultado del tratamiento con filgrastim se observa en el 80% de los donantes. [64] No se recomienda la donación para personas con antecedentes de dolor de espalda. [64] Otros síntomas observados en más del 40 por ciento de los donantes incluyen dolor muscular, dolor de cabeza, fatiga y dificultad para dormir. [64] Todos estos síntomas volvieron a los valores iniciales 1 mes después de la donación en la mayoría de los pacientes. [64]
En un metaestudio que incorporó datos de 377 donantes, el 44% de los pacientes informaron haber tenido efectos secundarios adversos después de un TCMH de sangre periférica. [65] Los efectos secundarios incluyeron dolor antes del procedimiento de recolección como resultado de las inyecciones de G-CSF y dolor esquelético generalizado después del procedimiento, fatiga y reducción de energía. [sesenta y cinco]
Un estudio que encuestó a 2.408 donantes encontró que ocurrieron eventos adversos graves (que requirieron hospitalización prolongada) en 15 donantes (a una tasa del 0,6%), aunque ninguno de estos eventos fue fatal. [64] No se observó que los donantes tuvieran tasas de cáncer más altas de lo normal con un seguimiento de hasta 4 a 8 años. [64] Un estudio basado en una encuesta de equipos médicos cubrió alrededor de 24.000 casos de TCMH de sangre periférica entre 1993 y 2005, y encontró una tasa de reacciones adversas cardiovasculares graves de aproximadamente uno en 1.500. [63] Este estudio informó un riesgo de muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares dentro de los primeros 30 días del TCMH de aproximadamente dos de cada 10 000. [63]
En 1939, una mujer con anemia aplásica recibió la primera transfusión de médula ósea humana. Esta paciente recibió transfusiones de sangre periódicamente y se intentó aumentar su recuento de leucocitos y plaquetas mediante inyección intravenosa de médula ósea sin reacciones inesperadas. [66]
El trasplante de células madre fue iniciado utilizando células madre derivadas de la médula ósea por un equipo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson desde la década de 1950 hasta la década de 1970 dirigido por E. Donnall Thomas , cuyo trabajo fue posteriormente reconocido con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina . El trabajo de Thomas demostró que las células de la médula ósea infundidas por vía intravenosa podrían repoblar la médula ósea y producir nuevas células sanguíneas. Su trabajo también redujo la probabilidad de desarrollar una enfermedad de injerto contra huésped potencialmente mortal. [67] En colaboración con Eloise Giblett , profesora de la Universidad de Washington , descubrió marcadores genéticos que podrían confirmar la compatibilidad de los donantes.
El primer médico que realizó con éxito un trasplante de médula ósea humana en una enfermedad distinta del cáncer fue Robert A. Good en la Universidad de Minnesota en 1968. [68] En 1975, John Kersey, también de la Universidad de Minnesota, realizó el primer Trasplante exitoso de médula ósea para curar el linfoma. Su paciente, un joven de 16 años, es hoy el superviviente más longevo de un trasplante de linfoma. [69]
A finales de 2012, 20,2 millones de personas habían registrado su voluntad de ser donante de médula ósea en uno de los 67 registros de 49 países que participan en Bone Marrow Donors Worldwide . Alrededor de 17,9 millones de estos donantes registrados habían sido tipificados mediante ABDR, lo que permitió una fácil comparación. Uno de los 46 bancos de sangre de cordón umbilical de 30 países participantes recibió otras 561.000 unidades de sangre de cordón umbilical. El mayor número total de donantes de médula ósea registrados fueron los de EE. UU. (8,0 millones), y el mayor número per cápita fueron los de Chipre (15,4% de la población). [70]
Dentro de Estados Unidos, los grupos raciales minoritarios son los que tienen menos probabilidades de ser registrados, por lo que son los que tienen menos probabilidades de encontrar una coincidencia que pueda salvarles la vida. En 1990, sólo seis afroamericanos pudieron encontrar una médula ósea compatible, y los seis tenían firmas genéticas europeas comunes. [71]
Los africanos son genéticamente más diversos que las personas de ascendencia europea, lo que significa que se necesitan más registros para encontrar una coincidencia. En Sudáfrica existen bancos de médula ósea y de sangre del cordón umbilical y en Nigeria se está iniciando un nuevo programa . [71] A muchas personas pertenecientes a diferentes razas se les solicita que donen, ya que existe una escasez de donantes en comunidades africanas, mestizas, latinas, aborígenes y muchas otras.
Dos registros en EE. UU. reclutan donantes alogénicos no emparentados: NMDP o Be the Match y Gift of Life Marrow Registry .
En 2007, un equipo de médicos en Berlín, Alemania, incluido Gero Hütter , realizó un trasplante de células madre al paciente de leucemia Timothy Ray Brown , que también era VIH positivo. [72] De 60 donantes compatibles, seleccionaron un individuo homocigoto [CCR5]-Δ32 con dos copias genéticas de una variante rara de un receptor de superficie celular . Este rasgo genético confiere resistencia a la infección por VIH al bloquear la unión del VIH a la célula. Aproximadamente una de cada 1.000 personas de ascendencia europea tiene esta mutación heredada , pero es más rara en otras poblaciones. [73] [74] El trasplante se repitió un año después después de una recaída de la leucemia. Más de tres años después del trasplante inicial, y a pesar de suspender la terapia antirretroviral , los investigadores no pueden detectar el VIH en la sangre del receptor del trasplante ni en diversas biopsias de sus tejidos. [75] Los niveles de anticuerpos específicos del VIH también han disminuido, lo que lleva a especular que el paciente puede haberse curado funcionalmente del VIH, pero los científicos enfatizan que se trata de un caso inusual. [76] Las complicaciones potencialmente fatales del trasplante (el "paciente de Berlín" desarrolló enfermedad de injerto contra huésped y leucoencefalopatía ) significan que el procedimiento no podría realizarse en otras personas con VIH, incluso si se encontrara un número suficiente de donantes adecuados. [77] [78]
En 2012, Daniel Kuritzkes informó sobre los resultados de dos trasplantes de células madre en pacientes con VIH. Sin embargo, no utilizaron donantes con la deleción Δ32. Después de sus procedimientos de trasplante, ambos recibieron terapias antirretrovirales, durante las cuales ninguno mostró rastros de VIH en su plasma sanguíneo ni células T CD4 + purificadas mediante un método de cultivo sensible (menos de 3 copias/ml). El virus se volvió a detectar en ambos pacientes algún tiempo después de la interrupción del tratamiento. [79]
En 2019, un hombre británico se convirtió en el segundo en quedar libre del VIH después de recibir un trasplante de médula ósea de un donante resistente al virus (Δ32). A este paciente lo llaman "el paciente de Londres" (en referencia al famoso paciente de Berlín). [80]
Desde el informe de McAllister de 1997 sobre un paciente con esclerosis múltiple (EM) que recibió un trasplante de médula ósea por leucemia mielógena crónica (LMC), [81] se han publicado más de 600 informes que describen TCMH realizados principalmente para la EM. [82] Se ha demostrado que estos "reducen o eliminan las recaídas clínicas en curso, detienen una mayor progresión y reducen la carga de la discapacidad en algunos pacientes" que tienen EM agresiva y altamente activa, "en ausencia de tratamiento crónico con agentes modificadores de la enfermedad". ". [82] Un ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 110 pacientes demostró que el TCMH prolongó significativamente el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en comparación con la terapia modificadora de la enfermedad. [83] Los resultados a largo plazo en pacientes con enfermedad grave han demostrado que es posible la remisión completa de la enfermedad después del TCMH. [84]
El TCMH también se puede utilizar para tratar casos graves seleccionados de otras enfermedades neurológicas autoinmunes como la neuromielitis óptica , la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y la miastenia gravis . [85]
