La deficiencia de piruvato quinasa es un trastorno metabólico hereditario de la enzima piruvato quinasa que afecta la supervivencia de los glóbulos rojos . [4] [5] Se ha observado herencia autosómica dominante y recesiva en este trastorno; Clásicamente, y más comúnmente, la herencia es autosómica recesiva . La deficiencia de piruvato quinasa es la segunda causa más común de anemia hemolítica por deficiencia de enzimas , después de la deficiencia de G6PD . [6]
Los síntomas pueden ser extremadamente variados entre quienes padecen deficiencia de piruvato quinasa. La mayoría de quienes padecen la enfermedad se detectan al nacer, mientras que algunos sólo presentan síntomas en momentos de gran estrés fisiológico como el embarazo, o con enfermedades agudas ( trastornos virales ). [7] Los síntomas se limitan o son más graves durante la infancia. [8] Entre los síntomas de la deficiencia de piruvato quinasa se encuentran: [2]
El nivel de 2,3-bisfosfoglicerato está elevado: el 1,3-bisfosfoglicerato, un precursor del fosfoenolpiruvato , que es el sustrato de la piruvato quinasa, aumenta y, por tanto, la vía de Luebering-Rapoport está sobreactivada. Esto condujo a un desplazamiento hacia la derecha en la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina (es decir, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno): en consecuencia, los pacientes pueden tolerar la anemia sorprendentemente bien. [9]
La deficiencia de piruvato quinasa se debe a una mutación en el gen PKLR . Existen cuatro isoenzimas piruvato quinasa , dos de las cuales están codificadas por el gen PKLR (isoenzimas L y R, que se utilizan en el hígado y los eritrocitos , respectivamente). Por tanto, las mutaciones en el gen PKLR provocan una deficiencia de la enzima piruvato quinasa. [3] [10]
Se han encontrado 180 mutaciones diferentes en el gen que codifica las isoenzimas L y R, 124 de las cuales son mutaciones sin sentido de un solo nucleótido . [11] La deficiencia de piruvato quinasa es más comúnmente un rasgo autosómico recesivo . [12] Aunque son en su mayoría homocigotos los que demuestran síntomas del trastorno, [2] los heterocigotos compuestos también pueden mostrar signos clínicos. [11]
La piruvato quinasa es la última enzima involucrada en el proceso glucolítico , transfiriendo el grupo fosfato del fosfenol piruvato a una molécula de adenosina difosfato (ADP) en espera, lo que da como resultado tanto adenosina trifosfato (ATP) como piruvato . Este es el segundo paso del proceso de producción de ATP y la tercera reacción reguladora. [7] [13] La deficiencia de piruvato quinasa en los glóbulos rojos da como resultado una cantidad inadecuada o una falta total de la enzima, bloqueando la finalización de la vía glucolítica . Por lo tanto, todos los productos que pasen el bloque serían deficientes en los glóbulos rojos. Estos productos incluyen ATP y piruvato. [2]
Los eritrocitos maduros carecen de núcleo y mitocondrias . Sin un núcleo, carecen de la capacidad de sintetizar nuevas proteínas, por lo que si algo le sucede a su piruvato quinasa, no pueden generar enzimas de reemplazo durante el resto de su ciclo de vida. Sin mitocondrias, los eritrocitos dependen en gran medida de la generación anaeróbica de ATP durante la glucólisis para casi todas sus necesidades energéticas. [14]
Con una cantidad insuficiente de ATP en un eritrocito, todos los procesos activos en la célula se detienen. Las bombas de ATPasa de sodio y potasio son las primeras en detenerse. Dado que la membrana celular es más permeable al potasio que al sodio , el potasio se escapa. El líquido intracelular se vuelve hipotónico y el agua sale de la célula siguiendo su gradiente de concentración. La célula se encoge y se produce la muerte celular, esto se llama "deshidratación a nivel celular". [2] [15] [16] Así es como una deficiencia de piruvato quinasa produce anemia hemolítica: el cuerpo tiene deficiencia de glóbulos rojos, ya que se destruyen por falta de ATP a un ritmo mayor del que se crean. [17]
El diagnóstico de deficiencia de piruvato quinasa se puede realizar mediante recuentos sanguíneos completos (recuentos sanguíneos diferenciales) y recuentos de reticulocitos . [18] Otros métodos incluyen ensayos enzimáticos directos, que pueden determinar los niveles de piruvato quinasa en eritrocitos separados por centrifugación de densidad, así como la secuenciación directa de ADN. En la mayoría de los casos, cuando se trata de la deficiencia de piruvato quinasa, estas dos técnicas de diagnóstico son complementarias entre sí, ya que ambas contienen sus propios defectos. Los ensayos enzimáticos directos pueden diagnosticar el trastorno y las pruebas moleculares confirman el diagnóstico o viceversa. [6] Además, se pueden utilizar pruebas para determinar las sales biliares (bilirrubina) para ver si la vesícula biliar se ha visto comprometida. [18]
La mayoría de las personas afectadas con deficiencia de piruvato quinasa no requieren tratamiento. Las personas que se ven más gravemente afectadas pueden morir en el útero a causa de anemia o pueden necesitar un tratamiento intensivo. En estos casos graves de deficiencia de piruvato quinasa en los glóbulos rojos, el tratamiento es la única opción, no existe cura. Sin embargo, el tratamiento suele ser eficaz para reducir la gravedad de los síntomas. [13] [19]
El tratamiento más común son las transfusiones de sangre , especialmente en bebés y niños pequeños. Esto se hace si el recuento de glóbulos rojos ha caído a un nivel crítico. [12] El trasplante de médula ósea también se ha realizado como opción de tratamiento. [10]
Existe una forma natural en que el cuerpo intenta tratar esta enfermedad. Aumenta la producción de eritrocitos ( reticulocitosis ) porque los reticulocitos son glóbulos rojos inmaduros que todavía contienen mitocondrias y, por lo tanto, pueden producir ATP mediante fosforilación oxidativa . [14] Por lo tanto, una opción de tratamiento en casos extremadamente graves es realizar una esplenectomía . Esto no detiene la destrucción de los eritrocitos pero sí ayuda a aumentar la cantidad de reticulocitos en el cuerpo ya que la mayor parte de la hemólisis ocurre cuando los reticulocitos quedan atrapados en el ambiente hipóxico del bazo. Esto reduce la anemia grave y la necesidad de transfusiones de sangre. [8]
Mitapivat fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2022. [20]
La deficiencia de piruvato quinasa ocurre en todo el mundo, sin embargo, el norte de Europa y Japón tienen muchos casos. La prevalencia de la deficiencia de piruvato quinasa es de alrededor de 51 casos por millón en la población (a través de la frecuencia genética ). [13] [21]
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