La neutropenia es una concentración anormalmente baja de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco ) en la sangre. [4] Los neutrófilos constituyen la mayoría de los glóbulos blancos circulantes y sirven como defensa principal contra las infecciones al destruir bacterias , fragmentos bacterianos y virus unidos a inmunoglobulinas en la sangre . [5] Las personas con neutropenia son más susceptibles a las infecciones bacterianas y, sin atención médica inmediata, la afección puede poner en peligro la vida ( septicemia neutropénica ). [6]
La neutropenia se puede dividir en congénita y adquirida, siendo la neutropenia congénita grave (SCN) y la neutropenia cíclica (CyN) autosómica dominante y causadas principalmente por mutaciones heterocigotas en el gen ELANE ( elastasa de neutrófilos ). [7] La neutropenia puede ser aguda (temporal) o crónica (de larga duración). El término se utiliza a veces indistintamente con " leucopenia " ("déficit en el número de glóbulos blancos"). [8]
La disminución de la producción de neutrófilos se asocia con deficiencias de vitamina B12 y ácido fólico , anemia aplásica , tumores , fármacos, enfermedades metabólicas, deficiencias nutricionales (incluidos minerales como el cobre) y mecanismos inmunitarios. En general, las manifestaciones orales más comunes de la neutropenia incluyen úlcera, gingivitis y periodontitis. La agranulocitosis puede presentarse como una úlcera necrótica blanquecina o grisácea en la cavidad bucal, sin ningún signo de inflamación. La agranulocitosis adquirida es mucho más común que la forma congénita. Las causas comunes de agranulocitosis adquirida incluyen medicamentos (antiinflamatorios no esteroides, antiepilépticos, antitiroideos y antibióticos) e infecciones virales. La agranulocitosis tiene una tasa de mortalidad del 7 al 10%. Para controlar esto, se recomienda la aplicación de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o transfusión de granulocitos y el uso de antibióticos de amplio espectro para proteger contra infecciones bacterianas. [9]
Los signos y síntomas de la neutropenia incluyen fiebre , dolor al tragar , dolor gingival , abscesos cutáneos y otitis . Estos síntomas pueden existir porque las personas con neutropenia suelen tener infección . [3]
Los niños pueden mostrar signos de irritabilidad y mala alimentación . [10] También se ha observado hipotensión en personas con esta afección. [6]
Las causas de la neutropenia se pueden dividir entre problemas transitorios y crónicos . Las causas se pueden dividir en estos grupos: [1] [2] [11] [12]
Las infecciones bacterianas graves, especialmente en personas con enfermedades hematológicas subyacentes o alcoholismo , pueden agotar las reservas de neutrófilos y provocar neutropenia. [2] Las bacterias grampositivas están presentes en el 60-70% de las infecciones bacterianas. Existen serias preocupaciones con respecto a los organismos resistentes a los antibióticos . Estos incluirían Staphylococcus aureus resistente a meticilina ( MRSA ) o Enterococcus resistente a vancomicina ( VRE ). [31]
Las deficiencias nutricionales, como la deficiencia de vitamina B12 , folato , cobre o la desnutrición proteico-calórica se asocian con la neutropenia crónica. Sin embargo, las deficiencias nutricionales suelen estar asociadas con disminuciones en otras líneas celulares (citopenia múltiple o pancitopenia) en lugar de neutropenia aislada. [2]
Otras causas de neutropenia congénita son el síndrome de Shwachman-Diamond , la neutropenia cíclica, los síndromes de insuficiencia de la médula ósea , la hipoplasia cartílago-cabello, la disgenesia reticular y el síndrome de Barth . Los virus que infectan a los progenitores de neutrófilos también pueden ser la causa de la neutropenia. Los virus identificados que tienen efecto sobre los neutrófilos son la rubéola y el citomegalovirus. [1] Aunque el cuerpo puede producir un nivel normal de neutrófilos, en algunos casos la destrucción de una cantidad excesiva de neutrófilos puede provocar neutropenia. Estos son: [1]
La fisiopatología de la neutropenia se puede dividir en congénita y adquirida . La neutropenia congénita (de tipo grave y cíclica ) es autosómica dominante , siendo las mutaciones en el gen ELA2 ( elastasa de neutrófilos ) la razón genética más común de esta afección. [7] La neutropenia adquirida (neutropenia inmunoasociada) se debe a anticuerpos antineutrófilos que se dirigen a antígenos específicos de los neutrófilos , lo que en última instancia altera la función de los neutrófilos. [32] Además, las investigaciones emergentes sugieren que la neutropenia sin una etiología identificable (neutropenia idiopática) puede ser el resultado de un proceso inflamatorio crónico de bajo grado con una producción excesiva anormal de citoquinas mielosupresoras en un estudio realizado en la isla de Creta. [33]
La fiebre por neutropenia puede complicar el tratamiento de los cánceres . Las observaciones de los niños señalaron que las infecciones por hongos tienen más probabilidades de desarrollarse en personas con neutropenia. La mortalidad aumenta durante los tratamientos contra el cáncer si también hay neutropenia. [6] La neutropenia congénita está determinada por recuentos de neutrófilos en sangre (recuentos absolutos de neutrófilos o RAN) < 0,5 × 10 9 /L e infecciones bacterianas recurrentes que comienzan muy temprano en la infancia. [34] La neutropenia congénita está relacionada con la aloinmunización , la sepsis, la hipertensión materna , el síndrome de transfusión entre gemelos y la enfermedad hemolítica Rh . [1]
La neutropenia puede ser el resultado de una variedad de consecuencias, incluida la ingesta de ciertos tipos de medicamentos, la exposición a toxinas ambientales, deficiencias de vitaminas, anomalías metabólicas, así como cáncer, infecciones virales o bacterianas. La neutropenia en sí es una entidad rara, pero puede ser clínicamente común en oncología [35] y en personas inmunocomprometidas como resultado de la quimioterapia (neutropenia inducida por fármacos). Además, la neutropenia aguda se puede observar comúnmente en personas que se recuperan de una infección viral o en un estado posviral. Mientras tanto, existen varios subtipos de neutropenia que son más raros y crónicos, incluida la neutropenia adquirida (idiopática), la neutropenia cíclica, la neutropenia autoinmune y la neutropenia congénita. [36] [37]
La neutropenia que se desarrolla en respuesta a la quimioterapia generalmente se hace evidente entre siete y catorce días después del tratamiento; este período se conoce como Nadir o "punto bajo". [38] [39] Las condiciones que indican la presencia de fiebre neutropénica son dispositivos implantados; inducción de leucemia; el compromiso de las barreras mucosas, mucociliares y cutáneas; una disminución rápida en el recuento absoluto de neutrófilos, duración de la neutropenia >7 a 10 días y otras enfermedades que existen en el paciente. [31]
Los signos de infección pueden ser sutiles. Las fiebres son una observación común y temprana. A veces se pasa por alto la presencia de hipotermia , que puede estar presente en la sepsis. El examen físico y el acceso a la anamnesis y el examen físico se centran en los sitios de infección. Se evalúan los sitios de las líneas permanentes, las áreas de degradación de la piel, los senos nasales, la nasofaringe, los bronquios y los pulmones, el tracto alimentario y la piel. [31]
El diagnóstico de neutropenia se realiza mediante la detección de un recuento bajo de neutrófilos en un hemograma completo . Generalmente, se requieren otras investigaciones para llegar al diagnóstico correcto. Cuando el diagnóstico es incierto o se sospechan causas graves, puede ser necesaria una biopsia de médula ósea . Una biopsia de médula ósea puede identificar anomalías en la mielopiesis que contribuyen a la neutropenia, como la etapa de detención en el desarrollo de células progenitoras mieloides. [2] Las biopsias de médula ósea también se pueden utilizar para monitorear el desarrollo del síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) en pacientes con neutropenia crónica (especialmente en aquellos con neutropenia congénita grave (SCN), que conlleva un mayor riesgo de MDS. y AML)). [2] Otras investigaciones que se realizan comúnmente: recuentos seriados de neutrófilos para sospecha de neutropenia cíclica, pruebas de anticuerpos antineutrófilos , detección de autoanticuerpos (e investigaciones de lupus eritematoso sistémico ), análisis de vitamina B 12 y folato . [40] [41] Los exámenes rectales generalmente no se realizan debido al mayor riesgo de introducir bacterias en el torrente sanguíneo y al posible desarrollo de abscesos rectales. [31]
.png/1280px-Blausen_0676_Neutrophil_(crop).png)
El rango de referencia generalmente aceptado para el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) en adultos es de 1500 a 8000 células por microlitro (μl) de sangre . Se utilizan tres pautas generales para clasificar la gravedad de la neutropenia según el RAN (expresado a continuación en células/μl): [42]
Cada uno de estos se deriva de pruebas de laboratorio o mediante la siguiente fórmula:
RAN = [1] [42] [43]
La fiebre, cuando se combina con neutropenia profunda ( neutropenia febril ), se considera una emergencia médica y requiere antibióticos de amplio espectro. Un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 200 también se considera una emergencia médica y casi siempre requiere ingreso hospitalario y el inicio de antibióticos de amplio espectro con selección de antibióticos específicos según los patrones de resistencia local. [2] Las precauciones para evitar infecciones oportunistas en personas con neutropenia crónica incluyen mantener una higiene adecuada de las manos con agua y jabón, una buena higiene dental y evitar fuentes altamente contaminadas que puedan contener grandes reservorios de hongos, como mantillo, sitios de construcción y excrementos de aves u otros animales. [2]
La neutropenia se puede tratar con el factor de crecimiento hematopoyético factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Se trata de citocinas que están presentes de forma natural en el organismo. Los factores promueven la recuperación de los neutrófilos después de la terapia contra el cáncer o en la neutropenia crónica. [1] Las preparaciones de factor G-CSF recombinante, como el filgrastim [44], pueden ser eficaces en personas con formas congénitas de neutropenia, incluida la neutropenia congénita grave y la neutropenia cíclica; [45] la cantidad necesaria (dosis) para estabilizar el recuento de neutrófilos varía considerablemente (dependiendo de la condición del individuo). [46] Actualmente se están estudiando pautas para la neutropenia con respecto a la dieta. [47] Aquellos que tienen neutropenia crónica y no responden al G-CSF o que tienen un mayor riesgo de desarrollar MDS o AML (debido a mayores requisitos de dosificación de G-CSF o a tener células precursoras anormales en la médula ósea) a menudo requieren tratamiento hematopoyético. El trasplante de células madre como tratamiento. [2]
La mayoría de los casos de neutropenia neonatal son temporales. No se recomienda la profilaxis antibiótica debido a la posibilidad de fomentar el desarrollo de cepas bacterianas multirresistentes. [1]
Se trata de citocinas que están presentes de forma natural en el organismo. Los factores promueven la recuperación de neutrófilos después de la terapia contra el cáncer. [1]
La administración de inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) ha tenido cierto éxito en el tratamiento de neutropenias de origen aloinmune y autoinmune con una tasa de respuesta de alrededor del 50%. Las transfusiones de sangre no han sido efectivas. [1]
A los pacientes con neutropenia causada por el tratamiento del cáncer se les pueden administrar medicamentos antimicóticos. Una revisión Cochrane [48] encontró que las formulaciones lipídicas de anfotericina B tenían menos efectos secundarios que la anfotericina B convencional, aunque no está claro si existen ventajas particulares sobre la anfotericina B convencional si se administran en circunstancias óptimas. Otra revisión Cochrane [49] no pudo detectar una diferencia en el efecto entre la anfotericina B y el fluconazol porque los datos de los ensayos disponibles analizaron los resultados de una manera que desfavorecía a la anfotericina B.
En tres ensayos clínicos se ha demostrado que trilaciclib, un inhibidor de CDK4/6 , administrado aproximadamente treinta minutos antes de la quimioterapia, reduce significativamente la aparición de neutropenia inducida por la quimioterapia y la necesidad asociada de intervenciones como la administración de G-CSF . [50] El medicamento fue aprobado en febrero de 2021 por la FDA para su uso en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso. [50]
En noviembre de 2023, la FDA aprobó el efbemalenograstim alfa . [51]
Si no se tratan, las personas con fiebre y un recuento absoluto de neutrófilos <500 tienen una mortalidad de hasta el 70% en 24 horas. [31] El pronóstico de la neutropenia depende de la causa. Los agentes antibióticos han mejorado el pronóstico de las personas con neutropenia grave. La fiebre neutropénica en personas tratadas por cáncer tiene una mortalidad del 4 al 30%. [52]
La neutropenia suele detectarse poco después del nacimiento y afecta entre el 6% y el 8% de todos los recién nacidos en unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN). De los aproximadamente 600.000 recién nacidos tratados anualmente en las UCIN de Estados Unidos, a 48.000 se les puede diagnosticar neutropenia. La incidencia de neutropenia es mayor en bebés prematuros. Del seis al cincuenta y ocho por ciento de los recién nacidos prematuros son diagnosticados con esta enfermedad autoinmune. La incidencia de neutropenia se correlaciona con la disminución del peso al nacer. El trastorno se observa hasta en un 38% en bebés que pesan menos de 1000 g, en un 13% en bebés que pesan menos de 2500 g y en un 3% de bebés a término que pesan más de 2500 g. La neutropenia suele ser temporal y afecta a la mayoría de los recién nacidos sólo en los primeros días después del nacimiento. En otros, se vuelve más grave y crónica, lo que indica una deficiencia de la inmunidad innata. [1]
Además, la prevalencia de neutropenia crónica en el público general es rara. En un estudio realizado en Dinamarca, se evaluó la presencia de neutropenia en más de 370.000 personas. Los resultados publicados demostraron que solo el 1% de los evaluados eran neutropénicos y se observaron comúnmente en personas con VIH, infecciones virales, leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos . El estudio concluyó que la presencia de neutropenia es un signo siniestro que justifica una mayor investigación y seguimiento. [53]
