El sarcoma de Ewing es un tipo de cáncer pediátrico [5] que se forma en huesos o tejidos blandos. [1] Los síntomas pueden incluir hinchazón y dolor en el sitio del tumor, fiebre y fractura de hueso . [2] Las áreas más comunes donde comienza son las piernas, la pelvis y la pared torácica. [4] En aproximadamente el 25% de los casos, el cáncer ya se ha diseminado a otras partes del cuerpo en el momento del diagnóstico. [4] Las complicaciones pueden incluir derrame pleural o paraplejía . [3]
Es un tipo de sarcoma de células pequeñas y redondas. [1] Se desconoce la causa del sarcoma de Ewing y la mayoría de los casos parecen ocurrir al azar. [3] Aunque no está fuertemente asociado con síndromes de cáncer hereditario conocidos , la evidencia acumulada sugiere un fuerte factor de riesgo hereditario, [6] identificando un componente genético que tiene múltiples loci cromosómicos asociados con la susceptibilidad al sarcoma de Ewing. [5] A veces, el sarcoma de Ewing se asocia con una mutación de la línea germinal . [1] El mecanismo subyacente a menudo implica un cambio genético conocido como translocación recíproca . [4] El diagnóstico se basa en la biopsia del tumor. [2]
El tratamiento suele incluir quimioterapia , radioterapia , cirugía y trasplante de células madre . [7] [2] Se están estudiando la terapia dirigida y la inmunoterapia . [2] La supervivencia a cinco años es aproximadamente del 70%. [4] Sin embargo, varios factores afectan esta estimación. [4]
En 1920, James Ewing descubrió que estos tumores son un tipo distinto de cáncer. [8] [9] Afecta aproximadamente a una entre un millón de personas por año en los Estados Unidos. [4] El sarcoma de Ewing ocurre con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes y representa el 2% de los cánceres infantiles . [2] [3] Los caucásicos se ven afectados con más frecuencia que los afroamericanos o los asiáticos, mientras que los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. [10] [4]
El sarcoma de Ewing es más común en hombres (1,6 hombres: 1 mujer) y generalmente se presenta en la infancia o en la edad adulta temprana, con un pico entre los 10 y los 20 años de edad. Puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero más comúnmente en la pelvis y los huesos tubulares largos proximales, especialmente alrededor de las placas de crecimiento. Las diáfisis del fémur son los sitios más comunes, seguidas de la tibia y el húmero . Treinta por ciento son claramente metastásicos en el momento de la presentación, mientras que entre 10 y 15% de las personas presentan una fractura patológica en el momento del diagnóstico. [11] Las personas suelen experimentar un dolor óseo extremo. En raras ocasiones, puede desarrollarse en la vagina. [12] [13]
Los signos y síntomas incluyen fiebre intermitente , anemia , leucocitosis , aumento de la velocidad de sedimentación y otros síntomas de enfermedad inflamatoria sistémica. [14]
Según el Bone Cancer Research Trust (BCRT), los síntomas más comunes son dolor localizado, hinchazón y dolor óseo esporádico de intensidad variable. Es más probable que la hinchazón sea visible si el sarcoma se encuentra en un hueso cerca de la superficie del cuerpo, pero cuando ocurre en otros lugares más profundos del cuerpo, como en la pelvis, es posible que no sea visible. [15]
El intercambio genético entre cromosomas puede hacer que las células se vuelvan cancerosas. La mayoría de los casos de sarcoma de Ewing (alrededor del 85%) son el resultado de un evento genético definitorio; una translocación recíproca entre los cromosomas 11 y 22, t(11,22), que fusiona el gen de la región 1 del punto de ruptura del sarcoma de Ewing ( EWSR1 ) del cromosoma 22 (que codifica la proteína EWS ) con el gen Friend Leukemia Virus Integration 1 ( FLI1 ) ( que codifica el factor de transcripción Friend Leukemia Integration 1 (FLI1), un miembro de la familia de factores de transcripción ETS ) del cromosoma 11 . [14] [11] La translocación cromosómica resultante hace que el dominio de transactivación de EWS (que generalmente es silencioso en el tipo salvaje) se vuelva muy activo, lo que conduce a la traducción de una nueva proteína de fusión EWS-FLI1 . [11] Las proteínas EWS participan en la meiosis , la maduración de los linfocitos B, la renovación de las células madre hematopoyéticas, la reparación del ADN y la senescencia celular. [11] Los factores de transcripción ETS participan en la diferenciación celular y el control del ciclo celular. [11] La proteína de fusión EWS-FLI1 tiene propiedades de transición de fase que le permiten pasar a una fase líquida, separada por compartimentos que consisten en orgánulos sin membrana. Esta propiedad de transición de fase permite que la proteína de fusión acceda y active regiones microsatélite del genoma que de otro modo serían inaccesibles. Esta proteína de fusión puede convertir regiones de cromatina normalmente silenciosas en potenciadores totalmente activos que conducen a la oncogénesis de las células. [11]
La proteína de fusión EWS-FLI1 también provoca una expresión variable del genoma mediante mecanismos epigenéticos . La proteína de fusión hace esto reclutando enzimas que afectan la metilación del ADN , la acetilación de histonas y la inhibición directa de microARN no codificantes . [11] EWS-FLI1 promueve la acetilación de histonas, lo que conduce al desenrollado del ADN (que generalmente está firmemente enrollado alrededor de las histonas); esta relajación de la cromatina hace que el ADN sea más accesible a los factores de transcripción y, por tanto, mejore la expresión de los genes asociados. [11] La metilación del ADN conduce al silenciamiento de genes, ya que previene la unión del factor de transcripción. EWS-FLI1 reduce la metilación del ADN (que ocurre principalmente en áreas correspondientes a potenciadores de la transcripción), lo que conduce a una mayor expresión genética. [11] La proteína de fusión EWS-FLI1 inhibe ciertos microARN de las células (como el miARN-145). El miARN-145 normalmente activa complejos silenciadores inducidos por ARN (RISC) para inhibir o degradar el ARNm que participa en la pluripotencia celular. [11] Por lo tanto, la inhibición del microARN miARN-145 por ESW-FLI1 conduce a una mayor pluripotencia, una menor diferenciación de las células y un aumento de la oncogénesis. [11]
Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de 2012 identificó tres loci de susceptibilidad ubicados en los cromosomas 1, 10 y 15. [16] Un estudio continuo de 2015 descubrió que el gen de susceptibilidad al sarcoma de Ewing EGR2 , que se encuentra dentro del locus de susceptibilidad del cromosoma 10, es regulado por el oncogén de fusión EWSR1-FLI1 a través de un microsatélite GGAA. [17] [18] Un GWAS de 2018 (Machiela, et al, 2018) [5] reafirmó los loci de susceptibilidad en los cromosomas 1, 10 y 15 y agregó 3 loci adicionales en los cromosomas 6 y 20; totalizando 1p36.22, 6p25.1, 10q21.3, 15q15.1, 20p11.22 y 20p11.23. Este último locus está cerca de NKX2-2, un gen altamente sobreexpresado en el sarcoma de Ewing. [5]
EWS/FLI funciona como regulador maestro. [19] Otras translocaciones están en t(21;22) [20] y t(7;22). [21] Las células del sarcoma de Ewing son positivas para CD99 y MIC2 , [14] y negativas para CD45 . [22]
El diagnóstico definitivo se basa en hallazgos histomorfológicos , inmunohistoquímica y patología molecular .
El sarcoma de Ewing es un tumor de células redondas de color azul pequeño que normalmente tiene un citoplasma claro en la tinción H&E , debido al glucógeno . La presencia de glucógeno se puede demostrar con tinción PAS positiva y tinción PAS diastasa negativa . La inmunotinción característica es CD99 , que marca de forma difusa la membrana celular . Sin embargo, como CD99 no es específico del sarcoma de Ewing, se pueden emplear varios marcadores inmunohistoquímicos auxiliares para respaldar el diagnóstico histológico. [23] Los hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos se corroboran con una translocación cromosómica asociada , de las cuales ocurren varias. La translocación más común, presente en aproximadamente el 90% de los casos de sarcoma de Ewing, es t(11;22)(q24;q12), [24] [25] que genera un factor de transcripción aberrante mediante la fusión del gen EWSR1 con el gen FLI1. . [26]
El diagnóstico diferencial patológico es la agrupación de tumores de células redondas pequeñas de color azul, que incluye linfoma , rabdomiosarcoma alveolar y tumor desmoplásico de células redondas pequeñas , entre otros. [ cita necesaria ]
En las radiografías convencionales , los hallazgos típicos del sarcoma de Ewing consisten en múltiples lesiones óseas líticas confluentes que tienen un patrón "apolillado" debido a la destrucción permeativa del hueso. [11] También habrá un periostio desplazado a medida que la nueva capa subperióstica de hueso comience a crecer encima del tumor. Este periostio elevado o desplazado es consistente con el hallazgo radiológico clásico del triángulo de Codman . [11] La reacción proliferativa del hueso también puede crear laminaciones delicadas que constituyen las capas periósticas y dan la apariencia radiográfica de una cáscara de cebolla. [11] Las películas simples agregan información valiosa en la evaluación o proyección inicial. La zona amplia de transición (p. ej., permeativa) es la característica de la película simple más útil para diferenciar las lesiones líticas benignas de las agresivas o malignas.
La resonancia magnética (MRI) debe utilizarse de forma rutinaria en el estudio de tumores malignos. Mostrará toda la extensión ósea y de tejido blando y relacionará el tumor con otras estructuras anatómicas cercanas (por ejemplo, vasos). El contraste con gadolinio no es necesario ya que no brinda información adicional sobre los estudios sin contraste, aunque algunos investigadores actuales sostienen que la resonancia magnética dinámica con contraste puede ayudar a determinar la cantidad de necrosis dentro del tumor y, por lo tanto, ayudar a determinar la respuesta al tratamiento antes de la cirugía. [27]
La tomografía axial computarizada (TC) también se puede utilizar para definir la extensión extraósea del tumor, especialmente en el cráneo, la columna, las costillas y la pelvis. Tanto la CT como la MRI se pueden utilizar para seguir la respuesta a la radiación y/o la quimioterapia . La gammagrafía ósea también se puede utilizar para seguir la respuesta del tumor a la terapia. [28]
En el grupo de tumores malignos de células pequeñas redondas que incluye el sarcoma de Ewing, el linfoma óseo y el osteosarcoma de células pequeñas, la corteza puede tener un aspecto radiológico casi normal, mientras que se produce un crecimiento permeativo en todos los canales de Havers. Estos tumores pueden ir acompañados de una gran masa de tejido blando y casi no se ve destrucción ósea. Las radiografías frecuentemente no muestran signos de destrucción cortical.
Radiográficamente, el sarcoma de Ewing se presenta como radiolucidez destructiva "apolillada" de la médula y erosión de la corteza con expansión. [29]
Otras entidades con presentaciones clínicas similares incluyen osteomielitis , osteosarcoma (especialmente osteosarcoma telangiectásico) y granuloma eosinofílico . Las neoplasias de tejidos blandos como el sarcoma pleomórfico indiferenciado (histiocitoma fibroso maligno) que erosionan el hueso adyacente también pueden tener una apariencia similar. La evidencia acumulada sugiere que los sarcomas positivos para EWSR1-NFATc2, que anteriormente se consideraban posiblemente pertenecientes a la familia de tumores de Ewing, difieren del sarcoma de Ewing en su genética, transcriptomas y perfiles epigenéticos y epidemiológicos, lo que indica que podrían representar una entidad tumoral distinta. [30] [31] [32] [33]
Casi todas las personas reciben quimioterapia con múltiples medicamentos (más a menudo vincristina , doxorrubicina , ciclofosfamida , ifosfamida y etopósido ) [34] , así como control local de la enfermedad con cirugía y/o radiación. [35] Es necesario un enfoque agresivo porque casi todas las personas con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico en realidad tienen enfermedad metastásica asintomática. [ cita necesaria ]
La resección quirúrgica puede implicar la salvación o amputación de la extremidad . Se puede realizar una escisión completa en el momento de la biopsia si se confirma la malignidad en el momento del examen. [ cita necesaria ] La duración del tratamiento varía según la ubicación y el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La quimioterapia radical puede durar tan solo seis tratamientos en ciclos de tres semanas, pero la mayoría de las personas se someten a quimioterapia durante 6 a 12 meses y radioterapia durante 5 a 8 semanas. [ cita necesaria ] La radioterapia se ha utilizado para enfermedades localizadas. El tumor tiene la propiedad única de ser muy sensible a la radiación, lo que a veces se reconoce con la frase "se derrite como la nieve", pero el principal inconveniente es que reaparece dramáticamente después de un tiempo. [ cita necesaria ]
Se han propuesto oligodesoxinucleótidos antisentido como posible tratamiento al regular negativamente la expresión de la proteína de fusión oncogénica asociada con el desarrollo del sarcoma de Ewing resultante de la translocación del gen EWS-ETS. [36] [37] Además, se ha informado que el derivado retinoide sintético fenretinida (4-hidroxi(fenil)retinamida) induce altos niveles de muerte celular en líneas celulares de sarcoma de Ewing in vitro y retrasa el crecimiento de xenoinjertos en ratones in vivo . modelos. [38] [39]
En la mayoría de los cánceres pediátricos, incluido el sarcoma, la radiación con haz de protones (también conocida como terapia de protones ) administra una dosis igualmente eficaz al tumor con menos daño al tejido normal circundante en comparación con la radiación de fotones. [40]
La estadificación intenta distinguir a las personas con enfermedad localizada de aquellas con enfermedad metastásica. [41] Las áreas más comunes de metástasis son los pulmones, los huesos y la médula ósea, siendo las áreas menos comunes de metástasis los ganglios linfáticos, el hígado y el cerebro. [11] La presencia de enfermedad metastásica es el factor pronóstico más importante en el sarcoma de Ewing; la tasa de supervivencia a 5 años es solo del 30 % cuando la metástasis está presente en el momento del diagnóstico, en comparación con una tasa de supervivencia a 5 años del 70 % sin metástasis presente. . [11] Otro factor pronóstico importante es la ubicación del tumor primario; Los tumores proximales (ubicados en la pelvis y el sacro) son peores indicadores de pronóstico en comparación con los tumores más distales. [11] Otros factores asociados con un mal pronóstico incluyen una neoplasia primaria grande, una edad avanzada en el momento del diagnóstico (mayores de 18 años) y niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH). [11]
La supervivencia a cinco años para la enfermedad localizada es superior al 70% después del tratamiento. [42] Antes del uso de la quimioterapia con múltiples fármacos, la supervivencia a largo plazo era inferior al 10 %. El desarrollo de la terapia multidisciplinaria con quimioterapia, irradiación y cirugía ha aumentado las tasas actuales de supervivencia a largo plazo en la mayoría de los centros clínicos a más del 50%. [43] Sin embargo, algunas fuentes afirman que es del 25 al 30%. [44]
La investigación retrospectiva demostró que dos receptores de quimiocinas, CXCR4 y CXCR7, pueden usarse como factores de pronóstico molecular. Las personas que expresan niveles bajos de ambos receptores de quimiocinas tienen las probabilidades más altas de supervivencia a largo plazo con >90% de supervivencia a los cinco años después del diagnóstico versus <30% de supervivencia a los cinco años para pacientes con niveles de expresión muy altos de ambos receptores. [45] Un estudio reciente también sugirió un papel para SOX2 como biomarcador de pronóstico independiente que puede usarse para identificar pacientes con alto riesgo de recaída tumoral. [46]
Los sarcomas de Ewing representan el 16% de los sarcomas óseos primarios. [14] En los Estados Unidos, son más comunes en la segunda década de la vida, [14] con una tasa de 0,3 casos por millón en niños menores de 3 años y hasta 4,6 casos por millón en adolescentes de 15 años. -19 años. Casi el 80% de los pacientes tienen menos de 20 años. [47] Es poco común en pacientes menores de 5 años y mayores de 30 años. [47]
A nivel internacional, la tasa de incidencia anual promedia menos de 2 casos por millón de niños. [48] En el Reino Unido, se diagnostica un promedio de seis niños por año; principalmente varones en las primeras etapas de la pubertad. Dado que los casos surgen principalmente en niños mayores y adolescentes, una teoría causal es la pubertad , por ejemplo, su rápido crecimiento hace que el tejido óseo sea más susceptible al cáncer durante los años de desarrollo. [49]
A un grupo de tres adolescentes no emparentados en Wake Forest, Carolina del Norte, se les ha diagnosticado sarcoma de Ewing. Los tres niños fueron diagnosticados en 2011 y todos asistieron juntos al mismo salón de clases temporal mientras se renovaba la escuela. Un cuarto adolescente que vivía cerca fue diagnosticado en 2009. Las probabilidades de este grupo se consideran significativas. [50] El sarcoma de Ewing ocurre entre 10 y 20 veces más comúnmente en personas de ascendencia europea en comparación con personas de ascendencia africana. [51] [11]
El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer óseo más común en niños y adolescentes, con pronóstico y resultados precarios en aproximadamente 70% de los diagnósticos iniciales y 10 a 15% de las recaídas. [52]