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Neuroblastoma

El neuroblastoma ( NB ) es un tipo de cáncer que se forma en ciertos tipos de tejido nervioso . [1] Con mayor frecuencia comienza en una de las glándulas suprarrenales , pero también puede desarrollarse en la cabeza , el cuello , el pecho , el abdomen o la columna . [1] Los síntomas pueden incluir dolor de huesos , un bulto en el abdomen, el cuello o el pecho, o un bulto azulado indoloro debajo de la piel. [1]

Normalmente, el neuroblastoma se produce debido a una mutación genética que se produce en el primer trimestre del embarazo. [4] [5] En raras ocasiones, puede deberse a una mutación heredada . [1] No se ha encontrado que factores ambientales estén involucrados. [2] El diagnóstico se basa en una biopsia de tejido . [1] Ocasionalmente, se puede detectar en un bebé mediante ecografía durante el embarazo . [1] En el momento del diagnóstico, el cáncer generalmente ya se ha diseminado . [1] El cáncer se divide en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto según la edad del niño, el estadio del cáncer y su apariencia. [1]

El tratamiento y los resultados dependen del grupo de riesgo en el que se encuentra la persona. [1] [5] Los tratamientos pueden incluir observación, cirugía, radiación , quimioterapia o trasplante de células madre . [1] Las enfermedades de bajo riesgo en los bebés generalmente tienen buenos resultados con cirugía o simplemente observación. [5] Sin embargo, en las enfermedades de alto riesgo, las posibilidades de supervivencia a largo plazo son inferiores al 40%, a pesar del tratamiento agresivo. [5]

El neuroblastoma es el cáncer más común en los bebés y el tercer cáncer más común en los niños después de la leucemia y el cáncer cerebral . [5] Aproximadamente uno de cada 7.000 niños se ve afectado en algún momento. [2] Aproximadamente el 90% de los casos ocurren en niños menores de 5 años y es raro en adultos. [2] [3] De las muertes por cáncer en niños, alrededor del 15% se deben al neuroblastoma. [3] La enfermedad se describió por primera vez en el siglo XIX. [6]

Signos y síntomas

Los primeros síntomas del neuroblastoma suelen ser vagos, lo que dificulta el diagnóstico. Son comunes la fatiga , la pérdida de apetito , la fiebre y el dolor en las articulaciones. Los síntomas dependen de la ubicación del tumor primario y de las metástasis, si están presentes: [7]

El neuroblastoma a menudo se disemina a otras partes del cuerpo antes de que se manifiesten los síntomas, y entre el 50 y el 60 % de todos los casos de neuroblastoma se presentan con metástasis . [8]

La ubicación más común para que se origine el neuroblastoma (es decir, el tumor primario) es las glándulas suprarrenales. Esto ocurre en el 40% de los tumores localizados y en el 60% de los casos de enfermedad generalizada. El neuroblastoma también puede desarrollarse en cualquier parte de la cadena del sistema nervioso simpático desde el cuello hasta la pelvis. Las frecuencias en diferentes localizaciones incluyen: cuello (1%), tórax (19%), abdomen (30% no suprarrenal) o pelvis (1%). En casos raros, no se puede discernir ningún tumor primario. [9]

Las presentaciones raras pero características incluyen mielopatía transversa (compresión de la médula espinal del tumor, 5% de los casos), diarrea resistente al tratamiento ( secreción de péptido intestinal vasoactivo del tumor, 4% de los casos), síndrome de Horner (tumor cervical, 2,4% de los casos), opsoclonus myoclonus síndrome [10] y ataxia (sospecha de causa paraneoplásica , 1,3% de los casos), e hipertensión ( secreción de catecolaminas o compresión de la arteria renal, 1,3% de los casos). [11]

Causa

La causa del neuroblastoma no se comprende bien. La gran mayoría de los casos son esporádicos y no familiares. Aproximadamente entre el 1% y el 2% de los casos son hereditarios y se han relacionado con mutaciones genéticas específicas. En algunos casos, el neuroblastoma familiar es causado por mutaciones raras de la línea germinal en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico ( ALK ). [12] Las mutaciones de la línea germinal en el gen PHOX2B o KIF1B también se han implicado en el neuroblastoma familiar. El neuroblastoma también es una característica de la neurofibromatosis tipo 1 y del síndrome de Beckwith-Wiedemann .

La amplificación del oncogén MYCN dentro del tumor es un hallazgo común en el neuroblastoma. El grado de amplificación muestra una distribución bimodal: de 3 a 10 veces o de 100 a 300 veces. La presencia de esta mutación está altamente correlacionada con etapas avanzadas de la enfermedad. [13]

Se ha demostrado que los segmentos duplicados del gen LMO1 dentro de las células tumorales del neuroblastoma aumentan el riesgo de desarrollar una forma agresiva de cáncer. [14]

Otros genes podrían tener un papel pronóstico en el neuroblastoma. Un estudio de bioinformática publicado en 2023 sugirió que los genes AHCY , DPYSL3 y NME1 podrían tener un papel pronóstico en esta enfermedad. [15]

El neuroblastoma se ha relacionado con la variación del número de copias dentro del gen NBPF10 , lo que da como resultado el síndrome de deleción 1q21.1 o el síndrome de duplicación 1q21.1 . [dieciséis]

Un estudio indica firmemente que los miARN que se expresan excesivamente en células de neuroblastoma con deleción 1p , a diferencia de otros subgrupos genéticos de neuroblastoma, podrían potencialmente alterar la regulación de genes asociados con la diferenciación neuronal y contribuir así a la patogénesis del neuroblastoma. Además, se observó que miR-495 se dirigió principalmente a la mayoría de los ARNm que participan en la diferenciación neuronal. [17]

Se han propuesto varios factores de riesgo y son objeto de investigaciones en curso. Debido al característico inicio temprano, muchos estudios se han centrado en los factores parentales relacionados con la concepción y durante la gestación . Los factores investigados han incluido la ocupación (es decir, la exposición a sustancias químicas en industrias específicas), el tabaquismo, el consumo de alcohol, el uso de medicamentos durante el embarazo y los factores de nacimiento; sin embargo, los resultados no han sido concluyentes. [18]

Otros estudios han examinado posibles vínculos con la atopia y la exposición a infecciones en etapas tempranas de la vida, [19] el uso de hormonas y medicamentos para la fertilidad, [20] y el uso materno de tintes para el cabello. [21] [22]

Diagnóstico

Resonancia magnética que muestra NB metastásico en la órbita y la bóveda del cráneo en un niño de 2 años

El diagnóstico suele ser confirmado por un patólogo quirúrgico , teniendo en cuenta la presentación clínica, los hallazgos microscópicos y otras pruebas de laboratorio. Puede surgir de cualquier elemento de la cresta neural del sistema nervioso simpático (SNS).

Se cree que el estesioneuroblastoma , también conocido como neuroblastoma olfatorio, surge del epitelio olfatorio y su clasificación sigue siendo controvertida. Sin embargo, dado que no es una neoplasia maligna del sistema nervioso simpático, el estesioneuroblastoma es una entidad clínica distinta y no debe confundirse con el neuroblastoma. [23] [24]

Bioquímica

En aproximadamente el 90% de los casos de neuroblastoma, se encuentran niveles elevados de catecolaminas o sus metabolitos en la orina o la sangre. Las catecolaminas y sus metabolitos incluyen dopamina , ácido homovanílico (HVA) y/o ácido vanililmandélico (VMA). [25]

Imágenes

Otra forma de detectar el neuroblastoma es la exploración con metayodobencilguanidina , que se detecta en entre el 90 y el 95% de todos los neuroblastomas, a menudo denominada "ávida de mIBG". [26] El mecanismo es que la mIBG es captada por las neuronas simpáticas y es un análogo funcional del neurotransmisor norepinefrina . Cuando se radioyoda con I-131 o I-123 ( isótopos de yodo radiactivo ), es un muy buen radiofármaco para el diagnóstico y seguimiento de la respuesta al tratamiento de esta enfermedad. Con una vida media de 13 horas, el I-123 es el isótopo preferido para la sensibilidad y calidad de las imágenes. El I-131 tiene una vida media de 8 días y en dosis más altas es una terapia eficaz como radiación dirigida contra el neuroblastoma refractario y en recaída. [27] Como los neuroblastomas no siempre captan la mIBG, los investigadores han explorado en niños con neuroblastoma si otro tipo de imágenes nucleares, la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa, a menudo denominada "F-FDG-PET", podría ser útil. . [28] La evidencia sugiere que podría ser aconsejable su uso en niños con neuroblastoma para los cuales mIBG no funciona, pero se necesita más investigación en esta área. [28]

Histología

Vista microscópica de ganglioneuroblastoma rico en estroma

En la microscopía, las células tumorales se describen típicamente como pequeñas, redondas y azules, y se pueden observar patrones de rosetas ( pseudorosetas de Homer Wright ). Las pseudorosetas de Homer Wright son células tumorales alrededor del neuropilo , que no deben confundirse con las verdaderas rosetas, que son células tumorales alrededor de una luz vacía. [29] También son distintos de las pseudorosetas de un ependimoma, que consisten en células tumorales con procesos positivos de proteína ácida fibrilar glial (GFAP, por sus siglas en inglés) que disminuyen gradualmente hacia un vaso sanguíneo (por lo tanto, una combinación de los dos). [30] Los patólogos utilizan una variedad de tinciones inmunohistoquímicas para distinguir los neuroblastomas de los imitadores histológicos, como el rabdomiosarcoma , el sarcoma de Ewing , el linfoma y el tumor de Wilms . [31]

El neuroblastoma es uno de los tumores neuroblásticos periféricos (pNT) que tienen orígenes similares y muestran un amplio patrón de diferenciación que va desde ganglioneuroma benigno hasta ganglioneuroma rico en estroma con células neuroblásticas entremezcladas o en nódulos, hasta neuroblastoma altamente maligno. Esta distinción en la patología tumoral previa al tratamiento es un factor pronóstico importante, junto con la edad y la mitosis - índice de cariorrexis (MKI). Este sistema de clasificación de patología (el sistema Shimada) describe tumores "favorables" y "desfavorables" por el Comité Internacional de Patología del Neuroblastoma (INPC), que se estableció en 1999 y se revisó en 2003. [32]

Puesta en escena

El "Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma" (INSS), establecido en 1986 y revisado en 1988, estratifica el neuroblastoma según su presencia anatómica en el momento del diagnóstico: [33] [34] [35]

Aunque se ha utilizado el acuerdo internacional sobre estadificación (INSS), también se ha reconocido la necesidad de un consenso internacional sobre la asignación de riesgos para comparar cohortes similares en los resultados de los estudios. A partir de 2005, representantes de los principales grupos cooperativos de oncología pediátrica se reunieron para revisar los datos de 8.800 personas con neuroblastoma tratadas en Europa, Japón, EE. UU., Canadá y Australia entre 1990 y 2002. Este grupo de trabajo propuso el Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma ( INRG) sistema de clasificación. Los estudios retrospectivos revelaron la alta tasa de supervivencia del grupo de edad de 12 a 18 meses, previamente categorizado como de alto riesgo, y motivaron la decisión de reclasificar a los niños de 12 a 18 meses sin amplificación de N- myc (también conocido comúnmente como MYCN ). a categoría de riesgo intermedio. [36]

La nueva asignación de riesgo del INRG clasificará el neuroblastoma en el momento del diagnóstico según un nuevo Sistema Internacional de Estadificación del Grupo de Riesgo de Neuroblastoma (INRGSS):

La nueva estratificación del riesgo se basará en el nuevo sistema de estadificación del INRGSS, la edad (dicotomizada a los 18 meses), el grado del tumor, la amplificación de N-myc , la aberración 11q desequilibrada y la ploidía en cuatro grupos de riesgo previo al tratamiento: muy bajo, bajo e intermedio. y alto riesgo. [5] [37]

Poner en pantalla

El nivel de catecolaminas en orina puede estar elevado en el neuroblastoma preclínico. Desde la década de 1980 se han realizado pruebas de detección en bebés asintomáticos a las tres semanas, seis meses y un año en Japón, Canadá, Austria y Alemania. [38] [39] Japón comenzó a realizar pruebas de detección de neuroblastoma en niños de seis meses mediante el análisis de los niveles de ácido homovanílico y ácido vanilmandélico en 1984. Las pruebas de detección se detuvieron en 2004 después de que estudios en Canadá y Alemania no mostraran una reducción en las muertes por neuroblastoma. sino que provocó un aumento de diagnósticos que habrían desaparecido sin tratamiento, sometiendo a esos bebés a cirugía y quimioterapia innecesarias. [40] [41] [42]

Tratamiento

Cuando la lesión está localizada, generalmente es curable. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo para niños con enfermedad avanzada mayores de 18 meses de edad es pobre a pesar de la terapia multimodal agresiva ( quimioterapia intensiva , cirugía , radioterapia , trasplante de células madre , isotretinoína , agente de diferenciación también llamado ácido 13- cis -retinoico, y frecuentemente inmunoterapia [43] con terapia con anticuerpos monoclonales anti- GD2 – dinutuximab ).

Se han identificado características biológicas y genéticas que, sumadas a la estadificación clínica clásica, han permitido la asignación a grupos de riesgo para planificar la intensidad del tratamiento. [44] Estos criterios incluyen la edad de la persona, el grado de propagación de la enfermedad, la apariencia microscópica y las características genéticas, incluida la ploidía del ADN y la amplificación del oncogén N-myc (N-myc regula los microARN [45] ), en niveles bajos, intermedios y altos. enfermedad de riesgo. Un estudio biológico reciente (COG ANBL00B1) analizó a 2687 personas con neuroblastoma y se determinó el espectro de asignación de riesgo: el 37 % de los casos de neuroblastoma son de bajo riesgo, el 18 % son de riesgo intermedio y el 45 % son de alto riesgo. [46] (Existe cierta evidencia de que los tipos de alto y bajo riesgo son causados ​​por diferentes mecanismos y no son simplemente dos grados diferentes de expresión del mismo mecanismo.) [47]

Las terapias para estas diferentes categorías de riesgo son muy diferentes.

Las personas con enfermedad de riesgo bajo e intermedio tienen un pronóstico excelente con tasas de curación superiores al 90% para el riesgo bajo y del 70% al 90% para el riesgo intermedio. Por el contrario, la terapia para el neuroblastoma de alto riesgo en las últimas dos décadas [ ¿cuándo? ] resultó en curas sólo alrededor del 30% de las veces. [54] La adición de terapia con anticuerpos ha aumentado significativamente las tasas de supervivencia para enfermedades de alto riesgo. En marzo de 2009, un análisis inicial de un estudio del Children's Oncology Group (COG) con 226 personas de alto riesgo mostró que dos años después del trasplante de células madre, el 66% del grupo asignado al azar para recibir el anticuerpo ch14.18 con GM-CSF e IL. -2 estaban vivos y libres de la enfermedad en comparación con solo el 46% en el grupo que no recibió el anticuerpo. La aleatorización se detuvo para que todas las personas que se inscribieran en el ensayo recibieran la terapia con anticuerpos. [55]

Se ha descubierto que los agentes de quimioterapia utilizados en combinación son eficaces contra el neuroblastoma. Los agentes comúnmente utilizados en la inducción y el acondicionamiento del trasplante de células madre son compuestos de platino ( cisplatino , carboplatino ), agentes alquilantes ( ciclofosfamida , ifosfamida , melfalán ), inhibidores de la topoisomerasa II ( etopósido ), antibióticos antraciclina ( doxorrubicina ) y alcaloides de la vinca ( vincristina ). Algunos regímenes más nuevos incluyen inhibidores de la topoisomerasa I ( topotecán e irinotecán ) en la inducción, que han demostrado ser eficaces contra la enfermedad recurrente. Aunque se necesita más investigación, las intervenciones actualmente bajo investigación preclínica incluyen terapias epigenéticas , como la inhibición de SWI/SNF , [56] que pueden complementar las terapias con retinoides existentes.

En noviembre de 2020, se aprobó naxitamab para uso médico en los Estados Unidos en combinación con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) para tratar a personas de un año de edad o más con neuroblastoma de alto riesgo en el hueso o la médula ósea cuyo tumor no respondió o ha regresado después de tratamientos anteriores y ha mostrado una respuesta parcial, una respuesta menor o una enfermedad estable a la terapia anterior. [57] [58]

Pronóstico

Según datos de Inglaterra , la tasa de supervivencia general a 5 años del neuroblastoma es del 67%. [59] Entre el 20 % y el 50 % de los casos de alto riesgo no responden adecuadamente a la quimioterapia de inducción en dosis altas y son progresivos o refractarios. [60] [61] La recaída después de completar la terapia de primera línea también es común. Hay tratamientos adicionales disponibles en ensayos clínicos de fase I y fase II que prueban nuevos agentes y combinaciones de agentes contra el neuroblastoma, pero el resultado sigue siendo muy pobre para la enfermedad de alto riesgo recaída. [62]

La mayoría de los supervivientes a largo plazo que viven hoy en día tenían una enfermedad de riesgo bajo o intermedio y tratamientos más leves en comparación con las enfermedades de alto riesgo. La mayoría de los supervivientes sufren efectos a largo plazo del tratamiento. Los supervivientes de tratamientos de riesgo intermedio y alto a menudo experimentan pérdida de audición, reducción del crecimiento, trastornos de la función tiroidea, dificultades de aprendizaje y un mayor riesgo de cánceres secundarios que afectan a los supervivientes de enfermedades de alto riesgo. [63] [64] Se estima que dos de cada tres sobrevivientes de cáncer infantil finalmente desarrollarán al menos un problema de salud crónico y, a veces, potencialmente mortal dentro de los 20 a 30 años posteriores al diagnóstico de cáncer. [65] [66] [67]

Perfiles citogenéticos

Sobre la base de una serie de 493 muestras de neuroblastoma, se informó que el patrón genómico general, evaluado mediante cariotipo basado en matrices , es un predictor del resultado en el neuroblastoma: [68]

Publicaciones anteriores clasificaron los neuroblastomas en tres subtipos principales según los perfiles citogenéticos: [69] [70]

Se puede realizar un cariotipo virtual en tumores frescos o incluidos en parafina para evaluar el número de copias en estos loci. Se prefiere el cariotipo virtual con matriz SNP para muestras de tumores, incluidos los neuroblastomas, porque pueden detectar la pérdida de heterocigosidad neutra en la copia (disomía uniparental adquirida). La LOH de copia neutra puede ser biológicamente equivalente a una deleción y se ha detectado en loci clave del neuroblastoma. [71] ArrayCGH, FISH o la citogenética convencional no pueden detectar LOH de copia neutra.

Epidemiología

Incidencia y pronóstico de tumores suprarrenales , [72] con "tumor neuronal" a la derecha

El neuroblastoma comprende entre el 6% y el 10% de todos los cánceres infantiles y el 15% de las muertes por cáncer en niños. La tasa de mortalidad anual es de 10 por millón de niños en el grupo de edad de 0 a 4 años y de 4 por millón en el grupo de edad de 4 a 9 años. [73]

El mayor número de casos se da en el primer año de vida, y algunos casos son congénitos . El rango de edad es amplio, incluyendo niños mayores y adultos, [74] pero sólo el 10% de los casos ocurren en personas mayores de 5 años. [26] Un gran estudio europeo informó que menos del 2% de más de 4000 casos de neuroblastoma tenían más de 18 años. [75]

Historia

Rudolf Virchow : el primero en describir un tumor abdominal en un niño como un "glioma"

En 1864, el médico alemán Rudolf Virchow fue el primero en describir un tumor abdominal en un niño como "glioma". Las características de los tumores del sistema nervioso simpático y de la médula suprarrenal fueron observadas en 1891 por el patólogo alemán Felix Marchand . [76] [77] En 1901, William Pepper describió la presentación distintiva del estadio 4S en bebés (hígado pero sin metástasis óseas). En 1910, James Homer Wright entendió que el tumor se originaba a partir de células neurales primitivas y lo llamó neuroblastoma. También notó los grupos circulares de células en muestras de médula ósea que ahora se denominan "rosetas de Homer Wright". Es de destacar que "Homer-Wright" con un guión es gramaticalmente incorrecto, ya que el epónimo se refiere solo al Dr. Wright. [78]

Investigación científica

Vista microscópica de una línea celular de NB (SH-SY5Y) utilizada en investigación preclínica para probar nuevos agentes

Modelos preclínicos

Se han creado xenoinjertos tumorales (PDX) derivados de pacientes con neuroblastoma mediante implantación ortotópica de muestras de tumores en ratones inmunodeficientes. [79] Los modelos PDX tienen varias ventajas sobre las líneas celulares cancerosas (CCL) convencionales . [80] Los PDX de neuroblastoma conservan las características genéticas de sus tumores correspondientes y los PDX muestran un crecimiento infiltrativo y metástasis a órganos distantes. [79] Los modelos PDX predicen mejor el resultado clínico en comparación con los xenoinjertos de líneas celulares cancerosas convencionales. [81] Por lo tanto, las PDX de neuroblastoma podrían servir como modelos clínicamente relevantes para identificar compuestos eficaces contra el neuroblastoma. [79]

Tratos

El enfoque reciente ha sido reducir la terapia para el neuroblastoma de riesgo bajo e intermedio manteniendo al mismo tiempo las tasas de supervivencia en un 90%. [82] Un estudio de 467 personas con riesgo intermedio inscritas en A3961 de 1997 a 2005 confirmó la hipótesis de que la terapia podría reducirse con éxito para este grupo de riesgo. Aquellos con características favorables (grado tumoral y respuesta) recibieron cuatro ciclos de quimioterapia, y aquellos con características desfavorables recibieron ocho ciclos, con una supervivencia libre de eventos a tres años y una supervivencia general estable en 90% para toda la cohorte. Los planes futuros son intensificar el tratamiento para aquellas personas con aberraciones de los cromosomas 1p36 o 11q23, así como para aquellas que carecen de una respuesta temprana al tratamiento. [83] [84]

Por el contrario, durante los últimos 20 años o más, la atención se ha centrado en intensificar el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo. Se siguen examinando las variaciones de la inducción de la quimioterapia, el momento de la cirugía, los regímenes de trasplante de células madre, los diversos esquemas de administración de radiación y el uso de anticuerpos monoclonales y retinoides para tratar la enfermedad residual mínima. Se han llevado a cabo ensayos clínicos recientes de fase III con aleatorización para responder a estas preguntas y mejorar la supervivencia de enfermedades de alto riesgo:

Neuroblastoma refractario y recidivante

La quimioterapia con topotecán y ciclofosfamida se utiliza con frecuencia en situaciones refractarias y después de una recaída. [85]

Se está estudiando un trasplante de células madre haploidénticas , es decir, células de donante derivadas de los padres, en personas con neuroblastoma refractario o recidivante, ya que las células madre de la propia persona no son útiles. [86]

Se ha demostrado que el neuroblastoma muestra una alta expresión de receptores de somatostatina [87] [88] [89] y esto permite una terapia potencial utilizando 177Lu-DOTA-TATE , un tipo de terapia con radionúclidos que se dirige específicamente a los receptores de somatostatina. Se han realizado varios ensayos clínicos de fase inicial que utilizan 177 Lu-DOTA-TATE para el tratamiento del neuroblastoma refractario o recidivante de alto riesgo con resultados prometedores. [90] [91] [92]

Datos de la historia clínica electrónica

Recientemente se han lanzado varias iniciativas internacionales para compartir datos de historias clínicas electrónicas de pacientes con neuroblastoma: de hecho, estos datos pueden analizarse con aprendizaje automático y modelos estadísticos para inferir nuevos conocimientos sobre esta enfermedad. Con este fin, el Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) publicó recientemente INRG Data Commons, [93] mientras que la Universidad de Chicago lanzó Pediatric Cancer Data Commons. [94] Estos dos repositorios contienen datos de registros médicos electrónicos de miles de pacientes que están disponibles para investigaciones científicas, previa autorización. En 2022, los investigadores lanzaron un nuevo repositorio de datos de registros médicos electrónicos llamado Repositorio de datos abiertos de registros médicos electrónicos de neuroblastoma, donde los datos se pueden descargar libremente sin ninguna restricción. [95]

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