Las mucopolisacaridosis son un grupo de trastornos metabólicos causados por la ausencia o el mal funcionamiento de las enzimas lisosomales necesarias para descomponer las moléculas llamadas glicosaminoglicanos (GAG). Estas largas cadenas de carbohidratos de azúcar se encuentran dentro de las células que ayudan a formar los huesos , los cartílagos , los tendones , las córneas , la piel y el tejido conectivo . Los GAG (antes llamados mucopolisacáridos) también se encuentran en los líquidos que lubrican las articulaciones .
Las personas con mucopolisacaridosis no producen suficiente cantidad de una de las once enzimas necesarias para descomponer estas cadenas de azúcar en moléculas más simples, o producen enzimas que no funcionan correctamente. Con el tiempo, estos GAG se acumulan en las células, la sangre y los tejidos conectivos. El resultado es un daño celular permanente y progresivo que afecta la apariencia, las capacidades físicas y el funcionamiento de los órganos y sistemas.
Las mucopolisacaridosis forman parte de la familia de enfermedades de almacenamiento lisosomal , un grupo de trastornos genéticos que se producen cuando el orgánulo lisosómico de las células animales funciona mal. El lisosoma puede considerarse el centro de reciclaje de la célula porque procesa el material no deseado en otras sustancias que la célula puede utilizar. Los lisosomas descomponen esta materia no deseada a través de enzimas, proteínas altamente especializadas esenciales para la supervivencia. Los trastornos lisosómicos como la mucopolisacaridosis se desencadenan cuando una enzima en particular existe en una cantidad demasiado pequeña o falta por completo.
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Las mucopolisacaridosis comparten muchas características clínicas, pero tienen distintos grados de gravedad. Estas características pueden no ser evidentes al nacer, pero progresan a medida que el almacenamiento de GAG afecta los huesos, la estructura esquelética, los tejidos conectivos y los órganos. Las complicaciones neurológicas pueden incluir daño a las neuronas (que envían y reciben señales por todo el cuerpo), así como dolor y deterioro de la función motora. Esto es resultado de la compresión de los nervios o las raíces nerviosas en la médula espinal o en el sistema nervioso periférico , la parte del sistema nervioso que conecta el cerebro y la médula espinal con los órganos sensoriales, como los ojos, y con otros órganos, músculos y tejidos en todo el cuerpo.
Según el subtipo de mucopolisacaridosis, las personas afectadas pueden tener un intelecto normal o tener deficiencias cognitivas, pueden experimentar retraso en el desarrollo o pueden tener graves problemas de conducta. Muchas personas tienen pérdida auditiva, ya sea conductiva (en la que la presión detrás del tímpano hace que el líquido del revestimiento del oído medio se acumule y finalmente se congele), neurosensorial (en la que se dañan las diminutas células pilosas del oído interno) o ambas. La hidrocefalia comunicante , en la que se bloquea la reabsorción normal del líquido cefalorraquídeo y provoca un aumento de la presión dentro de la cabeza, es común en algunas de las mucopolisacaridosis. La inserción quirúrgica de una derivación en el cerebro puede drenar el líquido. La córnea del ojo a menudo se vuelve turbia debido al almacenamiento intracelular, y el glaucoma y la degeneración de la retina también pueden afectar la visión del paciente.
Los síntomas físicos generalmente incluyen rasgos faciales toscos o ásperos (incluyendo un puente nasal plano, labios gruesos y boca y lengua agrandadas), baja estatura con tronco desproporcionadamente corto ( enanismo ), displasia (tamaño y/o forma anormal de los huesos) y otras irregularidades esqueléticas, piel engrosada, órganos agrandados como el hígado ( hepatomegalia ) o el bazo ( esplenomegalia ), hernias y crecimiento excesivo de vello corporal. Las manos cortas y a menudo en forma de garra, la rigidez progresiva de las articulaciones y el síndrome del túnel carpiano pueden restringir la movilidad y la función de las manos. Las infecciones respiratorias recurrentes son comunes, al igual que la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias y la apnea obstructiva del sueño . Muchas personas afectadas también tienen enfermedad cardíaca, que a menudo involucra válvulas cardíacas agrandadas o enfermas.
Otra enfermedad de almacenamiento lisosomal que a menudo se confunde con las mucopolisacaridosis es la mucolipidosis . En este trastorno, se almacenan cantidades excesivas de materiales grasos conocidos como lípidos (otro componente principal de las células vivas), además de azúcares. Las personas con mucolipidosis pueden compartir algunas de las características clínicas asociadas con las mucopolisacaridosis (ciertos rasgos faciales, anomalías en la estructura ósea y daño al cerebro), y se encuentran en la sangre mayores cantidades de las enzimas necesarias para descomponer los lípidos.
Se estima que 1 de cada 25.000 bebés nacidos en los Estados Unidos tendrá alguna forma de mucopolisacaridosis. [1] Aproximadamente 1 de cada 100.000 recién nacidos experimentará mucopolisacaridosis tipo I grave, mientras que aproximadamente 1 de cada 500.000 recién nacidos experimentará mucopolisacaridosis tipo I atenuada. [2] La mayoría de las mucopolisacaridosis son trastornos autosómicos recesivos , lo que significa que solo los individuos que heredan el gen defectuoso de ambos padres se ven afectados. (La excepción es MPS II, o síndrome de Hunter, en el que solo la madre transmite el gen defectuoso a un hijo). Cuando ambas personas en una pareja tienen el gen defectuoso, cada embarazo conlleva una probabilidad de una en cuatro de que el niño esté afectado. Los padres y hermanos de un niño afectado pueden no presentar ningún signo del trastorno. Los hermanos no afectados y algunos parientes de un niño con una de las mucopolisacaridosis pueden ser portadores del gen recesivo y transmitirlo a sus propios hijos.
El diagnóstico suele realizarse mediante un examen clínico y análisis de orina (el exceso de mucopolisacáridos se excreta en la orina). También se utilizan ensayos enzimáticos (análisis de una variedad de células o fluidos corporales en cultivo para detectar deficiencias enzimáticas) para proporcionar un diagnóstico definitivo de una de las mucopolisacaridosis. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis y muestreo de vellosidades coriónicas puede verificar si un feto es portador de una copia del gen defectuoso o si está afectado por el trastorno. El asesoramiento genético puede ayudar a los padres que tienen antecedentes familiares de mucopolisacaridosis a determinar si son portadores del gen mutado que causa los trastornos.
Se han identificado siete tipos clínicos distintos y numerosos subtipos de mucopolisacaridosis. Aunque cada mucopolisacaridosis (MPS) difiere clínicamente, la mayoría de los pacientes generalmente experimentan un período de desarrollo normal seguido de un deterioro de la función física y/o mental. (Nota: MPS-V y MPS-VIII ya no se utilizan como denominaciones para ninguna enfermedad).
La MPS I se divide en tres subtipos según la gravedad de los síntomas. Los tres tipos son resultado de la ausencia o de niveles insuficientes de la enzima alfa-L-iduronidasa . Los niños nacidos de un padre con MPS I son portadores del gen defectuoso .
Aunque no se han realizado estudios para determinar la frecuencia de MPS I en los Estados Unidos, los estudios realizados en Columbia Británica estiman que 1 de cada 100.000 bebés que nacen padece síndrome de Hurler. La estimación para el síndrome de Scheie es de uno de cada 500.000 nacimientos y para el síndrome de Hurler-Scheie es de uno de cada 115.000 nacimientos.
La MPS II, síndrome de Hunter o deficiencia de iduronato sulfatasa, está causada por la falta de la enzima iduronato sulfatasa . El síndrome de Hunter tiene dos subtipos clínicos y (dado que muestra una herencia recesiva ligada al cromosoma X) es la única de las mucopolisacaridosis en la que la madre por sí sola puede transmitir el gen defectuoso a un hijo. Se estima que la incidencia del síndrome de Hunter es de 1 entre 100.000 y 150.000 nacimientos de varones.
El síndrome de Sanfilippo ( MPS III ) se caracteriza por síntomas neurológicos graves, entre los que se incluyen demencia progresiva , comportamiento agresivo, hiperactividad, convulsiones , sordera y pérdida de la visión , así como incapacidad para dormir más de unas pocas horas seguidas. Este trastorno suele tener tres etapas principales. Durante la primera etapa, el desarrollo temprano de las habilidades mentales y motoras puede retrasarse un poco. Los niños afectados muestran un marcado declive en el aprendizaje entre los 2 y los 6 años, seguido de una eventual pérdida de las habilidades lingüísticas y de la audición parcial o total. Algunos niños pueden no aprender nunca a hablar. En la segunda etapa del síndrome, el comportamiento agresivo, la hiperactividad, la demencia profunda y el sueño irregular pueden hacer que los niños sean difíciles de manejar, en particular aquellos que conservan una fuerza física normal. En la última etapa del síndrome, los niños se vuelven cada vez más inestables y la mayoría no puede caminar a los 10 años.
Con la edad, se hacen evidentes el engrosamiento de la piel y los cambios leves en los rasgos faciales, los huesos y las estructuras esqueléticas. El crecimiento en altura suele detenerse a los 10 años. Otros problemas pueden incluir el estrechamiento de las vías respiratorias en la garganta y el agrandamiento de las amígdalas y los adenoides , lo que dificulta comer o tragar. Las infecciones respiratorias recurrentes son comunes.
Existen cuatro tipos distintos de síndrome de Sanfilippo, cada uno de ellos causado por la alteración de una enzima distinta necesaria para descomponer por completo la cadena de azúcar del heparán sulfato . Existe poca diferencia clínica entre estos cuatro tipos, pero los síntomas parecen ser más graves y progresar más rápidamente en los niños con el tipo A. La duración media del síndrome de Sanfilippo es de 8 a 10 años desde la aparición de los síntomas. La mayoría de las personas con MPS III viven hasta la adolescencia, y algunas viven más.
La incidencia del síndrome de Sanfilippo (para los cuatro tipos combinados) es de aproximadamente uno en 70.000 nacimientos.
Se estima que el síndrome de Morquio (MPS IV ) se presenta en 1 de cada 700.000 nacimientos. Sus dos subtipos son el resultado de la falta o deficiencia de las enzimas N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa (GALNS) (tipo A) o beta-galactosidasa (tipo B) necesarias para descomponer la cadena de azúcar del sulfato de queratán. Las características clínicas son similares en ambos tipos, pero parecen más leves en el tipo B de Morquio. El inicio se produce entre los 1 y los 3 años de edad. Las complicaciones neurológicas incluyen compresión de los nervios raquídeos y de las raíces nerviosas como resultado de cambios esqueléticos extremos y progresivos, en particular en las costillas y el tórax; pérdida auditiva conductiva y/o neurosensitiva y opacidad de las córneas. La inteligencia es normal, a menos que se desarrolle hidrocefalia y no se trate.
El crecimiento físico se ralentiza generalmente alrededor de los 18 meses de edad y se detiene por completo a los 8 años. Las anomalías esqueléticas incluyen un tórax en forma de campana, un aplanamiento o curvatura de la columna vertebral, huesos largos acortados y displasia de caderas, rodillas, tobillos y muñecas. Los huesos que estabilizan la conexión entre la cabeza y el cuello pueden estar malformados (hipoplasia odontoidea); en estos casos, un procedimiento quirúrgico llamado fusión ósea cervical espinal puede salvar la vida. La respiración restringida, la rigidez de las articulaciones y la enfermedad cardíaca también son comunes. Los niños con la forma más grave del síndrome de Morquio pueden no vivir más allá de los veinte o treinta años.
Los niños con MPS VI, síndrome de Maroteaux-Lamy , suelen tener un desarrollo intelectual normal, pero comparten muchos de los síntomas físicos que se encuentran en el síndrome de Hurler . El síndrome de Maroteaux-Lamy, causado por la deficiencia de la enzima N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa, tiene un espectro variable de síntomas graves. Las complicaciones neurológicas incluyen córneas opacas, sordera, engrosamiento de la duramadre (la membrana que rodea y protege el cerebro y la médula espinal) y dolor causado por nervios y raíces nerviosas comprimidos o traumatizados.
Al principio, el crecimiento es normal, pero se detiene de repente alrededor de los 8 años. A los 10 años, los niños presentan un tronco acortado, una postura agachada y un movimiento restringido de las articulaciones. En los casos más graves, los niños también desarrollan un abdomen protuberante y una columna vertebral curvada hacia adelante. Los cambios esqueléticos (en particular en la región pélvica) son progresivos y limitan el movimiento. Muchos niños también tienen hernias umbilicales o inguinales. Casi todos los niños tienen algún tipo de enfermedad cardíaca.
Se probó una terapia de reemplazo enzimático en pacientes con MPS VI y tuvo éxito en el sentido de que mejoró el crecimiento y el movimiento de las articulaciones. Luego se realizó un experimento para ver si una inyección de la enzima faltante en las caderas ayudaría a mejorar la amplitud de movimiento y el dolor.
Se estima que la MPS VII, síndrome de Sly , una de las formas menos comunes de las mucopolisacaridosis, ocurre en menos de uno de cada 250.000 nacimientos. El trastorno es causado por la deficiencia de la enzima beta-glucuronidasa. En su forma más rara, el síndrome de Sly hace que los niños nazcan con hidropesía fetal , en la que se retienen cantidades extremas de líquido en el cuerpo. La supervivencia suele ser de unos pocos meses o menos. La mayoría de los niños con síndrome de Sly se ven menos afectados. Los síntomas neurológicos pueden incluir discapacidad intelectual leve a moderada a la edad de 3 años, hidrocefalia comunicante, atrapamiento de nervios, opacidad corneal y cierta pérdida de la visión periférica y nocturna. Otros síntomas incluyen baja estatura, algunas irregularidades esqueléticas, rigidez de las articulaciones y movimiento restringido, y hernias umbilicales y/o inguinales. Algunos pacientes pueden tener repetidos episodios de neumonía durante sus primeros años de vida. La mayoría de los niños con síndrome de Sly viven hasta la adolescencia o la adultez temprana.
Hasta 2001, solo se había informado de un caso de MPS IX ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 601492). El trastorno es el resultado de una deficiencia de hialuronidasa . Los síntomas incluían masas nodulares de tejido blando ubicadas alrededor de las articulaciones, con episodios de hinchazón dolorosa de las masas y dolor que terminaban espontáneamente en 3 días. La radiografía pélvica mostró múltiples masas de tejido blando y algo de erosión ósea. Otros rasgos incluían cambios faciales leves, baja estatura adquirida como se ve en otros trastornos de MPS y movimiento articular e inteligencia normales.
Actualmente no existe cura para estos trastornos. La atención médica se orienta a tratar las afecciones sistémicas y mejorar la calidad de vida de la persona. La fisioterapia y el ejercicio diario pueden retrasar los problemas articulares y mejorar la capacidad de movimiento.
Los cambios en la dieta no evitarán la progresión de la enfermedad, pero limitar la leche, el azúcar y los productos lácteos ha ayudado a algunas personas que experimentan un exceso de mucosidad .
La cirugía para extirpar las amígdalas y los adenoides puede mejorar la respiración en las personas afectadas por trastornos obstructivos de las vías respiratorias y apnea del sueño . Los estudios del sueño pueden evaluar el estado de las vías respiratorias y la posible necesidad de oxígeno durante la noche. Algunos pacientes pueden requerir la inserción quirúrgica de un tubo endotraqueal para ayudar a respirar. La cirugía también puede corregir hernias, ayudar a drenar el exceso de líquido cefalorraquídeo del cerebro y liberar nervios y raíces nerviosas comprimidas por anomalías esqueléticas y de otro tipo. Los trasplantes de córnea pueden mejorar la visión en pacientes con opacidad corneal significativa.
La terapia de reemplazo enzimático ha demostrado ser útil para reducir los síntomas no neurológicos y el dolor. Actualmente [ a partir de? ] BioMarin Pharmaceutical produce terapias de reemplazo enzimático para MPS tipo I y VI. Aldurazyme es una terapia de reemplazo enzimático para alfa-L-iduronidasa producida por BioMarin para su uso en MPS tipo I. [7] En mayo de 2005, la galsulfasa (bajo el nombre de Naglazyme), una terapia de reemplazo enzimático recombinante también producida por Biomarin fue aprobada para MPS VI (síndrome de Marateaux-Lamy). [8] En julio de 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó una versión sintética de I2S producida por Shire Pharmaceuticals Group , llamada Elaprase , como tratamiento para MPS tipo II ( síndrome de Hunter ). Vestronidase alfa (Mepsevii) es una beta glucuronidasa lisosomal humana recombinante para MPS VII (síndrome de Sly) aprobada en los Estados Unidos en noviembre de 2017 ( Ultragenyx ). [9]
El trasplante de médula ósea (TMO) y el trasplante de sangre del cordón umbilical (TSCU) han tenido un éxito limitado en el tratamiento de las mucopolisacaridosis. Las características físicas anormales, excepto las que afectan el esqueleto y los ojos, pueden mejorar, pero los resultados neurológicos han variado. El TMO y el TCU son procedimientos de alto riesgo y, por lo general, se realizan solo después de que los miembros de la familia reciban una evaluación y asesoramiento exhaustivos.