La hemoglobinuria paroxística nocturna ( HPN ) es una enfermedad rara, adquirida y potencialmente mortal de la sangre [1] caracterizada por la destrucción de glóbulos rojos por el sistema del complemento , una parte del sistema inmunológico innato del cuerpo . Este proceso destructivo ocurre debido a la deficiencia de la proteína de superficie de los glóbulos rojos DAF , que normalmente inhibe tales reacciones inmunológicas. Dado que la cascada del complemento ataca a los glóbulos rojos dentro de los vasos sanguíneos del sistema circulatorio , la destrucción de glóbulos rojos (hemólisis) se considera una anemia hemolítica intravascular . Hay investigaciones en curso sobre otras características clave de la enfermedad, como la alta incidencia de formación de coágulos sanguíneos venosos . [2] La investigación sugiere que la trombosis de la HPN (un coágulo sanguíneo) es causada tanto por la ausencia de proteínas reguladoras del complemento ancladas a GPI (CD55 y CD59) en las plaquetas de la HPN como por el consumo excesivo de óxido nítrico (NO). [3]
La HPN es la única anemia hemolítica causada por un defecto intrínseco adquirido (en lugar de hereditario) en la membrana celular (deficiencia de glicofosfatidilinositol o GPI) que provoca la ausencia de proteínas protectoras de la superficie exterior que normalmente se adhieren a través de un anclaje de GPI. [4] Puede desarrollarse por sí sola ("HPN primaria") o en el contexto de otros trastornos de la médula ósea como la anemia aplásica ("HPN secundaria"). Solo una minoría de las personas afectadas tienen la característica orina roja por la mañana que originalmente le dio el nombre a la afección. [5]
El trasplante alogénico de médula ósea es la única cura, pero tiene tasas significativas de problemas médicos adicionales y muerte. [6] El anticuerpo monoclonal eculizumab reduce la necesidad de transfusiones de sangre y mejora la calidad de vida de las personas afectadas por HPN. [6] El eculizumab altera drásticamente el curso natural de la HPN, reduciendo los síntomas y las complicaciones de la enfermedad, así como mejorando la supervivencia hasta el punto de que puede ser equivalente a la de la población general. [7] El eculizumab cuesta al menos US$440.000 por un solo año de tratamiento y se ha informado que es uno de los medicamentos más caros del mundo. [8] [9] [10]
El signo clásico de la HPN es la coloración rojiza de la orina debido a la presencia de hemoglobina y hemosiderina provenientes de la descomposición de los glóbulos rojos . [11] Como la orina está más concentrada por la mañana, es cuando el color es más pronunciado. Este fenómeno se presenta principalmente en quienes tienen la forma primaria de HPN, quienes lo notarán en algún momento de la evolución de su enfermedad. El resto experimenta principalmente los síntomas de la anemia, como fatiga , dificultad para respirar y palpitaciones . [5]
Una pequeña proporción de pacientes refieren ataques de dolor abdominal , dificultad para tragar y dolor al tragar , así como disfunción eréctil en los hombres; esto ocurre principalmente cuando la descomposición de los glóbulos rojos es rápida y es atribuible al espasmo del músculo liso debido al agotamiento del óxido nítrico por los productos de descomposición de los glóbulos rojos. [12]
El cuarenta por ciento de las personas con HPN desarrollan trombosis en algún momento de su enfermedad. Esta es la principal causa de complicaciones graves y muerte en la HPN. Estas pueden desarrollarse en sitios comunes ( trombosis venosa profunda de la pierna y embolia pulmonar resultante cuando estos coágulos se desprenden y entran en los pulmones), pero en la HPN los coágulos de sangre también pueden formarse en sitios más inusuales: la vena hepática (causando el síndrome de Budd-Chiari ), la vena porta del hígado (causando trombosis de la vena porta ), la vena mesentérica superior o inferior (causando isquemia mesentérica ) y las venas de la piel. La trombosis venosa cerebral , una forma poco común de accidente cerebrovascular , es más común en las personas con HPN. [5]
Todas las células tienen proteínas adheridas a sus membranas, que a menudo sirven como un modo de comunicación o señalización entre la célula y el entorno circundante. Estas proteínas de señalización están físicamente adheridas a la membrana celular de diversas maneras, generalmente ancladas por glucolípidos como los glucosilfosfatidilinositoles (GPI). La HPN se produce como resultado de un defecto en el ensamblaje de estas estructuras glucolípido-proteicas en la superficie de las células sanguíneas. [5]
La enzima defectuosa más común en la HPN es el fosfatidilinositol glicano A (PIGA), una de las varias enzimas necesarias para producir GPI. El gen que codifica para PIGA se encuentra en el cromosoma X. Como los hombres tienen un solo cromosoma X y, en las mujeres, uno se silencia a través de la inactivación del cromosoma X , solo hay una copia activa del gen para PIGA presente en cada célula, independientemente del sexo. [1] Una mutación en el gen PIGA puede provocar la ausencia de anclajes de GPI expresados en la membrana celular. Cuando esta mutación ocurre en una célula madre hematopoyética en la médula ósea, todas las células que produce también tendrán el defecto. [5]
Varias de las proteínas que se anclan a GPI en la membrana celular se utilizan para proteger a la célula de la destrucción por el sistema del complemento y, sin estos anclajes, las células son más fácilmente atacadas por las proteínas del complemento. [4] Aunque los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas son atacados por el complemento, los glóbulos rojos son particularmente vulnerables a la lisis. [13] El sistema del complemento es parte del sistema inmunológico innato y tiene una variedad de funciones, desde la destrucción de microorganismos invasores por opsonización hasta la desestabilización directa por el complejo de ataque de membrana . Las principales proteínas que protegen a las células sanguíneas de la destrucción son el factor acelerador de la descomposición (DAF/CD55), que interrumpe la formación de C3-convertasa , y la protectina (CD59/MIRL/MAC-IP), que se une al complejo de ataque de membrana y evita que C9 se una a la célula. [5]
Los síntomas de espasmo esofágico , disfunción eréctil y dolor abdominal se atribuyen al hecho de que la hemoglobina liberada durante la hemólisis se une al óxido nítrico circulante , una sustancia necesaria para relajar el músculo liso . Esta teoría está respaldada por el hecho de que estos síntomas mejoran con la administración de nitratos o sildenafil (Viagra), que mejora el efecto del óxido nítrico en las células musculares. [5] Existe la sospecha de que la hemólisis crónica que causa una disminución crónica del óxido nítrico puede conducir al desarrollo de hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos sanguíneos que irrigan el pulmón), lo que a su vez ejerce presión sobre el corazón y causa insuficiencia cardíaca . [12]
Históricamente, el papel del sueño y la noche en esta enfermedad (el componente "nocturno" del nombre) se ha atribuido a la acidificación de la sangre durante la noche debido a la hipoventilación relativa y la acumulación de dióxido de carbono en la sangre durante el sueño. Esta hipótesis ha sido cuestionada por los investigadores que señalan que no todos los pacientes con HPN presentan un aumento de la hemólisis durante el sueño, por lo que no se sabe con certeza qué papel importante desempeña realmente el sueño en esta enfermedad. [14]
Los análisis de sangre en la HPN muestran cambios compatibles con anemia hemolítica intravascular : hemoglobina baja , lactato deshidrogenasa elevada , bilirrubina elevada (un producto de degradación de la hemoglobina) y niveles disminuidos de haptoglobina ; puede haber reticulocitos elevados (glóbulos rojos inmaduros liberados por la médula ósea para reemplazar las células destruidas) si no hay un problema concurrente con la producción de glóbulos rojos (como deficiencia de hierro ). La prueba de antiglobulina directa (DAT, o prueba de Coombs directa) es negativa, ya que la hemólisis de la HPN no está causada por anticuerpos . [5] Si la HPN se produce en el contexto de una anemia aplásica conocida (o sospechada), se pueden observar recuentos anormales de glóbulos blancos y disminución del recuento de plaquetas . En este caso, la anemia puede estar causada por una producción insuficiente de glóbulos rojos además de la hemólisis. [5]
Históricamente, la prueba de lisis de sacarosa , en la que los glóbulos rojos de un paciente se colocan en una solución de baja fuerza iónica y se observan para detectar hemólisis, se utilizaba para la detección. Si el resultado era positivo, se realizaba la prueba de hemólisis ácida de Ham (en honor al Dr. Thomas Ham, quien describió la prueba en 1937) para confirmarlo. [6] [15] La prueba de Ham implica colocar glóbulos rojos en un ácido suave; un resultado positivo (mayor fragilidad de los glóbulos rojos) indica HPN o anemia diseritropoyética congénita. Esta es ahora una prueba obsoleta para diagnosticar HPN debido a su baja sensibilidad y especificidad. [ cita requerida ]
En la actualidad, el estándar de oro es la citometría de flujo para CD55 y CD59 en glóbulos blancos y rojos . Según los niveles de estas proteínas celulares, los eritrocitos pueden clasificarse como células HPN de tipo I, II o III. Las células de tipo I tienen niveles normales de CD55 y CD59; las de tipo II tienen niveles reducidos; y las de tipo III tienen niveles ausentes. [5] La prueba de proaerolisina marcada con fluoresceína (FLAER) se está utilizando con más frecuencia para diagnosticar HPN. FLAER se une selectivamente al ancla de glicofosfatidilinositol y es más precisa para demostrar un déficit que simplemente para CD59 o CD55. [6]
La HPN se clasifica según el contexto en el que se diagnostica: [5]
Existen varios grupos en los que se debe realizar un cribado de HPN. Entre ellos se incluyen los pacientes con trombosis inexplicable que son jóvenes, tienen trombosis en un sitio inusual (por ejemplo, venas intraabdominales, venas cerebrales, venas dérmicas), tienen alguna evidencia de hemólisis (por ejemplo, un LDH elevado) o tienen un recuento bajo de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas. [16] Aquellos con diagnóstico de anemia aplásica deben someterse a un cribado anual. [5]
No hay acuerdo sobre si los esteroides (como la prednisolona ) pueden disminuir la gravedad de las crisis hemolíticas. Puede ser necesaria una terapia transfusional; además de corregir una anemia significativa , esto suprime la producción de células de HPN por la médula ósea e indirectamente la gravedad de la hemólisis. La deficiencia de hierro se desarrolla con el tiempo, debido a las pérdidas en la orina, y puede tener que ser tratada si está presente. La terapia con hierro puede resultar en más hemólisis a medida que se producen más células de HPN. [5]
La HPN es una enfermedad crónica. En pacientes con un clon pequeño y pocos problemas, el seguimiento de la citometría de flujo cada seis meses proporciona información sobre la gravedad y el riesgo de complicaciones potenciales. Dado el alto riesgo de trombosis en la HPN, el tratamiento preventivo con warfarina disminuye el riesgo de trombosis en aquellos con un clon grande (50% de leucocitos tipo III). [5] [17]
Los episodios de trombosis se tratan como se haría en otros pacientes, pero, dado que la HPN es una causa subyacente persistente, es probable que el tratamiento con warfarina o medicamentos similares deba continuarse a largo plazo después de un episodio de trombosis. [5]
Crovalimab , comercializado bajo la marca Piasky, es un anticuerpo monoclonal utilizado para el tratamiento de personas con hemoglobinuria paroxística nocturna. [18] Es un inhibidor del componente 5 del complemento (C5). [18] [19]
Crovalimab fue aprobado para su uso en China en febrero de 2024, [20] en Japón en abril de 2024, [21] en Estados Unidos en junio de 2024 y en la Unión Europea en agosto de 2024. [22] [23] [24] Fue desarrollado y comercializado por Roche / Genentech .
Danicopan , vendido bajo la marca Voydeya, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. [25] [26] Es un inhibidor del complemento que se une reversiblemente al factor D para prevenir la hemólisis mediada por la vía alternativa y la deposición de proteínas C3 del complemento en los glóbulos rojos. [26]
Los efectos secundarios más comunes incluyen fiebre, dolor de cabeza, aumento de los niveles de enzimas hepáticas (un signo de posibles problemas hepáticos) y dolor en las extremidades (brazos y piernas). [26]
Danicopan fue aprobado para uso médico en Japón en enero de 2024, [27] en los Estados Unidos en marzo de 2024, [25] [28] y en la Unión Europea en abril de 2024. [26]Eculizumab , vendido bajo la marca Soliris entre otras, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante utilizado para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna, el síndrome hemolítico urémico atípico , la miastenia grave generalizada y la neuromielitis óptica . [29] [30] En personas con hemoglobinuria paroxística nocturna, reduce tanto la destrucción de glóbulos rojos como la necesidad de transfusión de sangre , pero no parece afectar el riesgo de muerte. [31] Eculizumab fue el primer medicamento aprobado para cada uno de sus usos, y su aprobación se otorgó en base a pequeños ensayos. [32] [33] [34] [35] Se administra por infusión intravenosa . [29] Es un anticuerpo monoclonal humanizado que funciona como un inhibidor terminal del complemento . [33] Se une a la proteína C5 del complemento e inhibe la activación del sistema del complemento, una parte del sistema inmunológico del cuerpo. [36] Esta unión evita la descomposición de los glóbulos rojos en el torrente sanguíneo (hemólisis intravascular) en personas con hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome hemolítico urémico atípico. [36]
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en personas con hemoglobinuria paroxística nocturna incluyen dolor de cabeza, nasofaringitis (resfriado común), dolor de espalda y náuseas [36] Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en personas con síndrome hemolítico urémico atípico incluyen dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, infección de las vías respiratorias superiores, dolor abdominal, vómitos, nasofaringitis, anemia, tos, hinchazón de las piernas o las manos, náuseas, infecciones del tracto urinario y fiebre [36]
Eculizumab (Soliris) es desarrollado , fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals . [37] : 6
Iptacopan , comercializado bajo la marca Fabhalta, es un medicamento utilizado para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). [38] Es un inhibidor del factor B del complemento desarrollado por Novartis . [38] Se toma por vía oral . [38]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el iptacopan para el tratamiento de adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna en diciembre de 2023. [39] [40] La FDA lo considera un medicamento de primera clase . [41]
Pegcetacoplan , vendido bajo la marca Empaveli, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna [42] [43] [ 44] [45] [46] y la atrofia geográfica de la retina . [47] [48] Pegcetacoplan es un inhibidor del complemento . [42] [47]
Los efectos secundarios más comunes incluyen reacciones en el lugar de la inyección, infecciones, diarrea , dolor abdominal , infección del tracto respiratorio, infección viral y fatiga. [42] [43]
La hemoglobinuria paroxística nocturna se caracteriza por la destrucción de glóbulos rojos, anemia (glóbulos rojos incapaces de transportar suficiente oxígeno a los tejidos), coágulos sanguíneos y deterioro de la función de la médula ósea (no produce suficientes células sanguíneas). [49]
El pegcetacoplan es el primer tratamiento para la hemoglobinuria paroxística nocturna que se une a la proteína del complemento C3 y la inhibe . [49] El pegcetacoplan fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en mayo de 2021. [49] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [50]La HPN es poco frecuente, con una tasa anual de 1-2 casos por millón. [5] El pronóstico sin tratamiento modificador de la enfermedad es de 10 a 20 años. [51] Muchos casos se desarrollan en personas a las que se les ha diagnosticado previamente síndrome mielodisplásico . El hecho de que la HPN se desarrolle en el SMD también explica por qué parece haber una tasa más alta de leucemia en la HPN, ya que el SMD a veces puede transformarse en leucemia o anemia aplásica . [5]
El 25% de los casos de HPN en mujeres se detectan durante el embarazo. Este grupo presenta una alta tasa de trombosis y el riesgo de muerte tanto de la madre como del niño aumenta significativamente (20% y 8% respectivamente). [5]
La primera descripción de la hemoglobinuria paroxística fue realizada por el médico alemán Paul Strübing ( Greifswald , 1852-1915) durante una conferencia en 1881, publicada más tarde en 1882. [52] Descripciones más completas posteriores fueron realizadas por Ettore Marchiafava y Alessio Nazari en 1911, [53] con elaboraciones posteriores de Marchiafava en 1928 [54] y Ferdinando Micheli en 1931. [55] [56]
El médico holandés Enneking acuñó el término "hemoglobinuria paroxística nocturna" (o hemoglobinuria paroxysmalis nocturna en latín) en 1928, que desde entonces se ha convertido en la descripción predeterminada. [57]
Crovalimab Piasky EPARfue invocada pero nunca definida (ver la página de ayuda ).Crovalimab Piasky PIfue invocada pero nunca definida (ver la página de ayuda ).
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