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Miastenia gravis

La miastenia gravis ( MG ) es una enfermedad de la unión neuromuscular a largo plazo que conduce a diversos grados de debilidad del músculo esquelético . [1] Los músculos más comúnmente afectados son los de los ojos , la cara y los de la deglución. [1] [5] Puede provocar visión doble , párpados caídos y dificultades para hablar y caminar. [1] El inicio puede ser repentino. [1] Los afectados suelen tener un timo grande o desarrollar un timoma . [1]

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular que resulta de anticuerpos que bloquean o destruyen los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChR) en la unión entre el nervio y el músculo . [6] [7] [1] Esto evita que los impulsos nerviosos desencadenen contracciones musculares. [1] La mayoría de los casos se deben a anticuerpos inmunoglobulina G1 (IgG1) e IgG3 que atacan al AChR en la membrana postsináptica, causando daño mediado por el complemento y debilidad muscular. [8] En raras ocasiones, un defecto genético hereditario en la unión neuromuscular da como resultado una afección similar conocida como miastenia congénita . [9] [10] Los bebés de madres con miastenia pueden tener síntomas durante sus primeros meses de vida, conocidos como miastenia neonatal [1] o, más específicamente, miastenia gravis neonatal transitoria . [11] El diagnóstico puede respaldarse mediante análisis de sangre para detectar anticuerpos específicos, la prueba de edrofonio , electromiografía (EMG) o un estudio de conducción nerviosa . [1]

La MG generalmente se trata con medicamentos conocidos como inhibidores de la acetilcolinesterasa , como la neostigmina y la piridostigmina . [1] También se pueden usar inmunosupresores , como prednisona o azatioprina . [1] La extirpación quirúrgica del timo puede mejorar los síntomas en ciertos casos. [1] Se pueden utilizar plasmaféresis y altas dosis de inmunoglobulina intravenosa durante los brotes repentinos de la afección. [1] Si los músculos respiratorios se debilitan significativamente, es posible que se requiera ventilación mecánica . [1] Una vez intubados, los inhibidores de la acetilcolinesterasa se pueden suspender temporalmente para reducir las secreciones de las vías respiratorias. [12]

La MG afecta de 50 a 200 personas por millón. [3] [4] Se diagnostica recientemente entre 3 y 30 personas por millón cada año. [13] El diagnóstico se ha vuelto más común debido a una mayor conciencia. [13] La MG ocurre con mayor frecuencia en mujeres menores de 40 años y en hombres mayores de 60 años. [1] [5] [14] Es poco común en niños. [1] Con tratamiento, la mayoría vive hasta una esperanza de vida promedio . [1] La palabra proviene del griego mys , "músculo" y astheneia "debilidad", y del latín gravis , "grave". [15]

Signos y síntomas

El síntoma principal inicial de la MG es la debilidad indolora de músculos específicos, no la fatiga. [16] La debilidad muscular empeora progresivamente ( fatiga ) durante los períodos de actividad física y mejora después de los períodos de descanso. Por lo general, la debilidad y la fatiga empeoran hacia el final del día. [17] La ​​MG generalmente comienza con debilidad ocular (ojo); luego podría progresar a una forma generalizada más grave, caracterizada por debilidad en las extremidades o en los músculos que gobiernan las funciones vitales básicas. [18]

Ojos

En aproximadamente dos tercios de las personas, el síntoma inicial de MG está relacionado con los músculos que rodean el ojo. [16] Párpado caído ( puede producirse ptosis debido a la debilidad del músculo elevador del párpado superior ) [19] y visión doble ( diplopía , [16] debido a la debilidad de los músculos extraoculares ). [17] Los síntomas oculares tienden a empeorar al mirar televisión, leer o conducir, especialmente en condiciones de mucha luz. [16] En consecuencia, algunas personas afectadas optan por usar gafas de sol. [16] El término "miastenia gravis ocular" describe un subtipo de MG en el que la debilidad muscular se limita a los ojos, es decir, a los músculos extraoculares, m. elevador del párpado superior y m. orbicularis oculi . [19] Por lo general, este subtipo evoluciona hacia MG generalizada, generalmente después de unos años. [19]

Comiendo

La debilidad de los músculos implicados en la deglución puede provocar dificultad para tragar ( disfagia ). Por lo general, esto significa que es posible que quede algo de comida en la boca después de intentar tragar, [20] o que los alimentos y los líquidos puedan regurgitar por la nariz en lugar de bajar por la garganta ( insuficiencia velofaríngea ). [17] La ​​debilidad de los músculos que mueven la mandíbula ( músculos de la masticación ) puede causar dificultad para masticar. En personas con MG, la masticación tiende a resultar más agotadora cuando se mastican alimentos duros y fibrosos. [16] La dificultad para tragar, masticar y hablar es el primer síntoma en aproximadamente una sexta parte de las personas. [dieciséis]

Discurso

La debilidad de los músculos implicados en el habla puede provocar disartria e hipofonía . [16] El habla puede ser lenta y confusa, [21] o tener una cualidad nasal . [17] En algunos casos, se debe abandonar un pasatiempo o una profesión de canto. [20]

Cabeza y cuello

Debido a la debilidad de los músculos de la expresión facial y de la masticación, la debilidad facial puede manifestarse como la incapacidad de mantener la boca cerrada [16] (el "signo de la mandíbula colgante") y como una expresión de gruñido al intentar sonreír. [17] Con los párpados caídos, la debilidad facial puede hacer que el individuo parezca somnoliento o triste. [16] Puede producirse dificultad para mantener la cabeza erguida. [21]

Otro

Los músculos que controlan la respiración y los movimientos de las extremidades también pueden verse afectados; rara vez se presentan como los primeros síntomas de MG, pero se desarrollan durante meses o años. [22] En una crisis miasténica, se produce una parálisis de los músculos respiratorios, lo que requiere ventilación asistida para mantener la vida. [23] Las crisis pueden ser desencadenadas por diversos factores estresantes biológicos, como infección, fiebre, una reacción adversa a un medicamento o estrés emocional. [23]

Causa

Medicamentos que causan o empeoran la MG

Antibióticos : En la familia de antibióticos macrólidos , se informa que la azitromicina , la telitromicina (que ya no está disponible en el mercado estadounidense) y la eritromicina exacerban la MG. En la familia de antibióticos de las fluoroquinolonas , se ha informado que ciprofloxacina , norfloxacina , ofloxacina , moxifloxacina y moxifloxacina exacerban la MG. [24] Y, en la familia de antibióticos aminoglucósidos , se informa que la gentamicina , la estreptomicina y la neomicina exacerban la MG. [25] No se ha informado que el aminoglucósido tobramicina exacerbe la MG y puede usarse en pacientes que requieren tratamiento con aminoglucósidos. [24] Debido a la rareza o la ausencia de informes sobre la exacerbación de la MG, los siguientes antibióticos se consideran seguros de usar en pacientes con MG: la clase de medicamentos de las cefalosporinas , las sulfas , el grupo de las tetraciclinas , la clindamicina , la polimixina B y la nitrofurantoína. . [24]

Inhibidores de puntos de control inmunológico : los inhibidores de puntos de control inmunológico promueven ciertos tipos de respuestas autoinmunes al bloquear las vías de los puntos de control que inhiben estas respuestas. Se utilizan para tratar cánceres que promueven su propio crecimiento y propagación mediante la estimulación de vías de control. Estos inhibidores de puntos de control incluyen pembrolizumab , nivolumab , ipilimumab , avelumab , atezolizumab y durvalumab . De un total de 5.898 pacientes que recibieron estos medicamentos, 52 desarrollaron MG de nueva aparición y 11 tuvieron un brote de MG preexistente. Los síntomas de MG se desarrollaron entre 6 días y 16 semanas (tiempo medio de 4 semanas). Sus síntomas de MG inducidos por medicamentos a menudo fueron graves y 29 pacientes desarrollaron insuficiencia respiratoria que requirió ventilación mecánica . [26] Otros estudios han informado que estos inhibidores de puntos de control causan insuficiencia respiratoria en 45% y muerte en 25 a 40% de los pacientes. [24] [27] Se sugiere que es mejor evitar estos medicamentos en pacientes con MG, particularmente en pacientes que previamente tuvieron una reacción potencialmente mortal a ellos. Si estos medicamentos deben usarse en pacientes con MG, se recomienda que los pacientes reciban un tratamiento previo con glucocorticoides , plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa para reducir las posibilidades de que desarrollen síntomas graves. [24]

Estatinas : Las estatinas son medicamentos que reducen los niveles de colesterol en sangre . En una revisión de 169 pacientes que desarrollaron MG o que habían empeorado los síntomas de MG mientras tomaban una estatina (es decir, simvastatina , atorvastatina , rosuvastatina , pravastatina , lovastatina o fluvastatina ), 138 habían desarrollado MG generalizada, 13 habían desarrollado MG ocular, y 18 tuvieron un empeoramiento de su MG. Después de la interrupción de la estatina y el tratamiento de su MG, 63 pacientes se recuperaron completamente, 27 pacientes se estaban recuperando, 19 pacientes aún no se habían recuperado, 5 pacientes se recuperaron pero tenían síntomas continuos, 1 paciente había muerto y no hubo datos de seguimiento para 54 pacientes. De estos casos, el 56% se consideraron graves. [28] Se han utilizado en pacientes medicamentos para reducir el colesterol distintos de las estatinas (p. ej., niacina y secuestradores de ácidos biliares colestiramina , colestipol , colesevelam , alirocumab y evolocumab ) sin causar ni empeorar la MG. Se recomienda suspender una estatina y, posteriormente, evitar todas las estatinas en los raros casos en que la estatina provocó el desarrollo o empeoramiento de MG. [24]

Agentes antiarrítmicos Ia : Un agente antiarrítmico de tipo Ia (ver clasificación de Vaughan Williams ), es decir, la procainamida , que se usa para tratar arritmias cardíacas , ha causado insuficiencia respiratoria en pacientes con MG que, antes de ser tratados con ella, no presentaban síntomas respiratorios. Además, este medicamento ha causado síntomas similares a los de la MG en pacientes que tienen insuficiencia renal pero no tienen MG. Y la procainamida empeoró la disfunción muscular en un modelo de MG humana en ratas. Estos estudios sugieren que la procainamida y otros agentes antiarrítmicos de tipo Ia deben evitarse o usarse con extrema precaución en pacientes con MG. [24]

Bloqueadores neuromusculares despolarizantes : los bloqueadores neuromusculares despolarizantes suprimen la señalización de las neuronas en las uniones neuromusculares, reduciendo así la contractibilidad de los músculos esqueléticos afectados. Estos bloqueadores se utilizan como relajantes musculares en pacientes sometidos a cirugía. [29] La succinilcolina es el único bloqueador neuromuscular despolarizante disponible en el mercado estadounidense. [24] La capacidad de la succinilcolina para inducir o empeorar la MG no está clara. Se ha sugerido que causa efectos secundarios potencialmente mortales, como rabdomiolisis , miotonía e hiperpotasemia en pacientes con enfermedades musculares, aunque el papel de la succinilcolina en la causa de estos efectos secundarios tampoco está claro. [29] Hasta que haya más evidencia disponible sobre estos temas y dado que existen otros agentes bloqueadores neuromusculares sin estos efectos secundarios nocivos, el uso de succinilcolina en la MG (y otros trastornos neuromusculares) probablemente debería evitarse cuando sea posible. [24] [29]

Anestésicos por inhalación : Los anestésicos por inhalación son anestésicos generales que se administran por inhalación generalmente a pacientes sometidos a cirugía. Los pacientes con MG sometidos a cirugía con anestésicos inhalados (es decir, halotano , isoflurano , enflurano y sevoflurano ) pueden desarrollar bloqueo neuromuscular y tener una mayor incidencia de desarrollar una crisis de miastenia potencialmente mortal que debe tratarse con ventilación mecánica prolongada. En un estudio de 795 pacientes con MG sometidos a extirpación quirúrgica del timo bajo anestesia general, sugammadex , un fármaco bloqueador neuromuscular (es decir, un fármaco que revierte el bloqueo neuromuscular) redujo significativamente el desarrollo de esta crisis. [24] [30] Estos estudios sugieren que es mejor evitar los anestésicos por inhalación en pacientes con MG, pero si se usan, se debe realizar una estrecha monitorización posoperatoria en pacientes con MG que estén anestesiados con estos agentes [24] y se debe considerar sugammadex para el uso de rutina en MG. pacientes anestesiados con estos agentes que se someten a timectomía [31] u otros tipos de cirugía. [24]

Glucocorticoides : los glucocorticoides son agentes antiinflamatorios que en los estudios iniciales se usaron en dosis altas y se encontró que empeoraban la MG en 25-75% de los casos. [32] Sin embargo, estudios adicionales encontraron que los glucocorticoides tienen efectos favorables sobre la MG cuando se toman a largo plazo. Dos glucocorticoides, la prednisona oral y la prednisolona , ​​son ahora el tratamiento inmunosupresor de primera línea para la MG. Para evitar la exacerbación de la MG, se recomienda iniciar los corticosteroides con una dosis baja y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la respuesta máxima. Para lograr respuestas terapéuticas más rápidas en casos con síntomas graves de MG, se ha recomendado comenzar con dosis altas de glucocorticoides orales o intravenosos después de tratar primero a los pacientes con plasmaféresis o terapia con inmunoglobulinas intravenosas, cada una de las cuales reduce la posibilidad de tener una reacción grave a los corticoides. [24] [33] [34]

Bloqueadores de los canales de calcio : Los bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., felodipina , nifedipina y verapamilo ) son medicamentos que reducen la presión arterial en pacientes con hipertensión . Se ha informado que felodipino y nifedipino empeoran la MG y que nifedipino y verapamilo causan insuficiencia respiratoria en pacientes con MG generalizada grave. Los pacientes con MG, especialmente aquellos que están en remisión o tienen la enfermedad bien controlada, generalmente pueden ser tratados con estos bloqueadores utilizando sus dosis efectivas más bajas y una estrecha vigilancia para detectar el empeoramiento de los síntomas de MG. [24]

Penicilamina : La penicilamina es un fármaco de terapia de quelación que se utiliza para tratar diversas enfermedades (p. ej., enfermedad de Wilson ). Alrededor del 1-2% de los individuos tratados a largo plazo con penicilamina desarrollan MG y/o concentraciones bajas de anticuerpos contra AChR. [35] Su MG suele ser leve y predominantemente ocular, se hace evidente generalmente entre 6 y 7 meses (rango de un mes a 8 años) después de comenzar el medicamento y entra en remisión completa en el 70% de los casos dentro de los 6 a 10 meses posteriores. discontinuar el medicamento. Se recomienda suspender la penicilamina y luego evitarla en pacientes que desarrollan síntomas de MG cuando son tratados con ella. [24]

Toxina botulínica A : La toxina botulínica A (vendida bajo las marcas Botox, Jeuveau y Xeomin) bloquea la transmisión en las uniones neuromusculares para paralizar los músculos en los que se inyecta. Las inyecciones locales de toxina botulínica A con fines cosméticos en ocasiones han causado debilidad en los músculos distantes, síntomas que se asemejan a la MG ocular o generalizada en individuos con MG subclínica y exacerbaciones de MG previamente controlada. La toxina botulínica A también se ha utilizado para tratar la tortícolis espasmódica (es decir, girar involuntariamente el cuello), el blefaroespasmo (contracción involuntaria de los párpados) y otros espasmos de los músculos faciales no controlados en pacientes con MG sin efectos secundarios o con disfagia o diplopía de corta duración. . Se sugiere que es mejor evitar el tratamiento con toxina botulínica A en pacientes con MG, pero se puede ofrecer con precaución a pacientes con MG leve o estable mediante aumentos graduales en sus dosis y una estrecha vigilancia. [24]

Magnesio : El magnesio es un elemento químico que bloquea la contracción del músculo esquelético al inhibir la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular y también al reducir la sensibilidad de estos músculos a la acetilcolina. [24] Se ha producido insuficiencia respiratoria después del uso sistémico de magnesio (principalmente en forma de inyecciones intravenosas de sulfato de magnesio ) para la preeclampsia y después del reemplazo de magnesio durante el curso de una hospitalización en pacientes con MG subyacente. [24] [36] Se sugiere que el magnesio cuando se administra por vía intravenosa o por vía oral en dosis altas se debe utilizar con extrema precaución en pacientes con MG. [24]

Anestésicos locales : Los anestésicos locales provocan la ausencia de dolor y todas las demás sensaciones en una parte específica del cuerpo sin pérdida del conocimiento. Hay dos clases amplias de estos anestésicos: ésteres (es decir, lidocaína , bupivacaína , etidocaína , levobupivacaína , mepivacaína , prilocaína y ropivacaína ) y amidas (es decir, procaína , cocaína , tetracaína , benzocaína y cloroprocaína ). Los anestésicos locales tipo éster son metabolizados por pseudocolinesterasas , lo que en pacientes con MG que toman fármacos anticolinesterásicos puede provocar niveles excesivos de estos anestésicos tipo éster. Los anestésicos locales de amida no son metabolizados por las pseudocolinesterasas. Con base en estas consideraciones, los anestésicos locales de amida se prefieren fuertemente a los anestésicos locales de éster en pacientes con MG. [37] [38]

Otros medicamentos: Se han informado casos raros de exacerbaciones de MG en pacientes tratados con: 1) penicilinas , es decir, ampicilina y amoxicilina ; 2) medicamentos contra el cáncer, es decir, lorlatinib , nilotinib , imatinib (estos tres fármacos son inhibidores de la tirosina quinasa que también pueden causar MG), dabrafenib y trametinib ; 3) fármacos antipsicóticos , es decir, clorpromazina , pimozida , tioridazina , clozapina , olanzapina , haloperidol , quetiapina , risperidona y olanzapina ; 4) IFN-α (también puede causar MG); y 5) el elemento químico, litio . Estos agentes se pueden utilizar en pacientes con MG porque los informes sobre la exacerbación (o inducción) de la MG son raros. [24]

Fisiopatología

La MG es una sinaptopatía autoinmune . El trastorno ocurre cuando el sistema inmunológico no funciona correctamente y genera anticuerpos que atacan los tejidos del cuerpo. Los anticuerpos de la MG atacan una proteína humana normal, el receptor nicotínico de acetilcolina, o una proteína relacionada llamada MuSK , una quinasa específica del músculo. [39] [40] Otros anticuerpos menos frecuentes se encuentran contra las proteínas LRP4 , agrina y titina . [8] [41]

Los haplotipos del antígeno leucocitario humano se asocian con una mayor susceptibilidad a la miastenia gravis y otros trastornos autoinmunes. Los familiares de personas con miastenia gravis tienen un mayor porcentaje de otros trastornos inmunitarios. [42] [43]

Las células del timo forman parte del sistema inmunológico del cuerpo. En personas con miastenia gravis, el timo es grande y anormal. A veces contiene grupos de células inmunitarias que indican hiperplasia linfoide y el timo puede dar instrucciones incorrectas a las células inmunitarias. [44]

en el embarazo

En el caso de las mujeres embarazadas que ya tienen MG, en un tercio de los casos se sabe que experimentan una exacerbación de sus síntomas y, en esos casos, suele ocurrir en el primer trimestre del embarazo. [45] Los signos y síntomas en las madres embarazadas tienden a mejorar durante el segundo y tercer trimestre . En algunas madres puede ocurrir una remisión completa . [46] La terapia inmunosupresora debe mantenerse durante todo el embarazo, ya que esto reduce la posibilidad de debilidad muscular neonatal y controla la miastenia de la madre. [47]

Alrededor del 10 al 20% de los bebés de madres afectadas por esta afección nacen con miastenia gravis neonatal transitoria (TNMG), que generalmente produce dificultades respiratorias y de alimentación que se desarrollan entre 12 horas y varios días después del nacimiento. [45] [47] Un niño con TNMG generalmente responde muy bien a los inhibidores de la acetilcolinesterasa y la afección generalmente se resuelve en un período de tres semanas, a medida que los anticuerpos disminuyen, y generalmente no produce ninguna complicación. [45] Sin embargo, un pequeño porcentaje de fetos y recién nacidos con TNMG, particularmente aquellos que tienen anticuerpos dirigidos contra la forma fetal del AChR (su trastorno es un subtipo de TNMG denominado "síndrome de inactivación del receptor de acetilcolina") tienen una forma más grave. de TNMG que incluye debilidad en los músculos esqueléticos que regulan la respiración, insuficiencia respiratoria y diversas deformidades como la artrogriposis múltiple congénita . En algunos de estos casos, la madre permanece asintomática . [47] [48]

Diagnóstico

La MG puede ser difícil de diagnosticar, ya que los síntomas pueden ser sutiles y difíciles de distinguir tanto de las variantes normales como de otros trastornos neurológicos. [20]

Se pueden distinguir tres tipos de síntomas miasténicos en niños: [49]

  1. La miastenia gravis neonatal transitoria ocurre en entre el 10 y el 15% de los bebés nacidos de madres que padecen este trastorno y desaparece después de unas semanas.
  2. La miastenia congénita, la forma más rara, ocurre cuando hay genes presentes de ambos padres.
  3. La miastenia gravis juvenil es más común en mujeres.

Las miastenias congénitas causan debilidad muscular y fatigabilidad similares a las de la MG. [50] Los signos de miastenia congénita generalmente están presentes en los primeros años de la infancia, aunque es posible que no se reconozcan hasta la edad adulta. [51]

Clasificación de subgrupos

Cuando se diagnostica MG, el paciente puede estratificarse en distintos subgrupos según las características clínicas y el estado serológico, por ejemplo, grupo de músculos afectados, edad de aparición, anomalías tímicas y perfil de autoanticuerpos séricos. [53]

Según el grupo de músculos afectado, los pacientes pueden subdividirse en MG ocular o MG generalizada. La MG ocular se caracteriza por síntomas exclusivamente oculares, párpados caídos o visión doble. La MG generalizada tiene debilidad muscular con una combinación variable de los músculos bulbares, axiales o de las extremidades y respiratorios. [54]

Los pacientes también pueden subdividirse según la edad de aparición: MG de inicio juvenil (edad de inicio ≤ 18 años), MG de inicio temprano (EOMG; 19 a 50 años de edad), MG de inicio tardío (LOMG; inicio > 50 años) y de inicio muy tardío (VLOMG; edad de inicio ≥ 65 años). [55]

El subgrupo del perfil de autoanticuerpos incluye AChR seropositivo, MuSK seropositivo, LRP4 seropositivo y agrina seropositivo. [56]

Examen físico

Durante un examen físico para detectar MG, el médico puede pedirle a la persona que realice movimientos repetitivos. Por ejemplo, el médico puede pedirle a uno que mire un punto fijo durante 30 segundos y que relaje los músculos de la frente, porque una persona con MG y ptosis de los ojos podría estar usando involuntariamente los músculos de la frente para compensar la debilidad en los ojos. párpados. [20] El examinador clínico también podría intentar provocar el "signo de la cortina" en una persona manteniendo abierto uno de los ojos, lo que en el caso de MG hará que el otro ojo se cierre. [20]

Análisis de sangre

Si se sospecha el diagnóstico se puede realizar serología :

Electrodiagnóstico

Una tomografía computarizada de tórax que muestra un timoma (círculo rojo)
Fotografía de una persona que muestra ptosis parcial derecha (imagen de la izquierda), el párpado izquierdo muestra una retracción compensatoria del pseudopárpado debido a la inervación igual del m. levator palpabrae superioris ( ley de Hering de igual inervación ): Imagen de la derecha: después de una prueba de edrofonio, observe la mejora de la ptosis.

Las fibras musculares de las personas con MG se fatigan fácilmente, lo que la prueba de estimulación nerviosa repetitiva puede ayudar a diagnosticar. En la electromiografía de fibra única , que se considera la prueba más sensible (aunque no la más específica) para MG, [20] se inserta un electrodo de aguja delgada en diferentes áreas de un músculo en particular para registrar los potenciales de acción de varias muestras de diferentes fibras musculares individuales. Se identifican dos fibras musculares que pertenecen a la misma unidad motora y se mide la variabilidad temporal en sus patrones de activación. La frecuencia y proporción de patrones particulares de potencial de acción anormal, llamados "jitter" y "bloqueo", son diagnósticos. Jitter se refiere a la variación anormal en el intervalo de tiempo entre los potenciales de acción de fibras musculares adyacentes en la misma unidad motora. El bloqueo se refiere a la incapacidad de los impulsos nerviosos para provocar potenciales de acción en fibras musculares adyacentes de la misma unidad motora. [59]

prueba de hielo

Según se informa, la aplicación de hielo durante 2 a 5 minutos en los músculos tiene una sensibilidad y especificidad de 76,9% y 98,3%, respectivamente, para la identificación de MG. Se cree que la acetilcolinesterasa se inhibe a temperatura más baja, que es la base de esta prueba de diagnóstico. Esto generalmente se realiza en los párpados cuando hay ptosis y se considera positivo si se produce un aumento de ≥2 mm en el párpado después de retirar el hielo. [60]

Prueba de edrofonio

Esta prueba requiere la administración intravenosa de cloruro de edrofonio o neostigmina, fármacos que bloquean la degradación de la acetilcolina por la colinesterasa (inhibidores de la acetilcolinesterasa). [61] Esta prueba ya no se realiza habitualmente, ya que su uso puede provocar bradicardia (frecuencia cardíaca lenta) potencialmente mortal que requiere atención de emergencia inmediata. [62] La producción de edrofonio se interrumpió en 2008. [23]

Imágenes

Una radiografía de tórax puede identificar un ensanchamiento del mediastino que sugiere timoma, pero la tomografía computarizada o la resonancia magnética (MRI) son formas más sensibles de identificar timomas y generalmente se realizan por este motivo. [63] También se puede realizar una resonancia magnética del cráneo y las órbitas para excluir lesiones compresivas e inflamatorias de los nervios craneales y los músculos oculares. [64]

Prueba de función pulmonar

La capacidad vital forzada puede controlarse a intervalos para detectar una debilidad muscular creciente. En casos agudos, se puede utilizar fuerza inspiratoria negativa para determinar si la ventilación es adecuada; se realiza en aquellos individuos con MG. [65] [66]

Diagnóstico diferencial

La debilidad muscular que empeora con la actividad ( fatiga muscular anormal ) en la miastenia gravis [67] es un síntoma compartido por otras enfermedades neuromusculares. La mayoría de las miopatías metabólicas , como la enfermedad de McArdle (GSD-V), presentan fatiga muscular anormal en lugar de debilidad muscular fija. [68] [69] Además, al igual que la miastenia gravis, [67] la intolerancia al ejercicio en la enfermedad de McArdle mejora con la actividad física regular (realizada de forma segura utilizando adaptaciones de la actividad como recuperar el aliento , la "regla 30 por 80" y "seis segundos"). regla"). [70] [71] Una pequeña minoría de pacientes con enfermedad de McArdle también tiene la comorbilidad de ptosis (párpado superior caído). [72] La GSD-II ( enfermedad de Pompe ) y la GSD-XV de aparición tardía también tienen debilidad muscular o fatiga con comorbilidades de ptosis y oftalmoplejía; al igual que muchas de las miopatías mitocondriales . [73]

Otras enfermedades que implican fatiga muscular anormal (que puede describirse como debilidad muscular inducida por el ejercicio, debilidad muscular reversible o debilidad muscular que mejora con el reposo) incluyen: miopatías endocrinas (como el síndrome de Hoffman ), miopatía agregada tubular (TAM), isquemia. (como claudicación intermitente , síndrome de atrapamiento de la arteria poplítea e insuficiencia venosa crónica ) y mala alimentación o enfermedades de malabsorción que conducen a una deficiencia de vitamina D (miopatía osteomalálica). Aunque las distrofias musculares de cinturas (LGMD) implican debilidad muscular fija, LGMDR8 también implica fatiga muscular; [74] al igual que algunas distroglicanopatías-distrofia muscular de cinturas como MDDGC3 (también conocido como LGMDR15 y LGMD2O). [73] [75] Miopatía miofibrilar 10, [76] deficiencia de dimetilglicina deshidrogenasa, [77] defecto del transportador de lactato de eritrocitos, [78] y miopatía con mialgia, aumento de la creatina quinasa sérica, con o sin rabdomiólisis episódica (MMCKR) [79] también incluyen la fatiga muscular.

La debilidad muscular episódica ligada al cromosoma X (EMWX) incluye debilidad muscular general, ptosis y fluctuaciones de fuerza. En algunos individuos, la fatiga era demostrable, y el fenotipo tenía características comparables a los síndromes miasténicos congénitos y las canalopatías . [80]

Los signos y síntomas de miastenia que se presentan desde la infancia o la niñez pueden ser uno de los síndromes miasténicos congénitos , que pueden heredarse de manera autosómica dominante o recesiva. Actualmente existen más de dos docenas de tipos de síndromes miasténicos congénitos. [81]

La miastenia gravis de cinturas y extremidades es una afección distinta de la miastenia gravis. Es una afección autoinmune que aparece en la edad adulta y afecta la unión neuromuscular. Sin embargo, carece de anomalías oculares y se asocia con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la tiroiditis de Hashimoto y el timoma. [82]

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es una afección autoinmune que ataca la unión neuromuscular, ya sea como un síndrome paraneoplásico (típicamente pacientes mayores) o asociado con una afección autoinmune primaria no cancerosa (típicamente pacientes más jóvenes). Por lo general, implica debilidad de las extremidades inferiores y fatiga inducida por el ejercicio, aunque también pueden verse afectados las extremidades superiores y los ojos. El signo de Lambert es la mejora inusual de la fuerza de agarre que se produce después de apretar la mano a máxima intensidad durante 2 a 3 segundos. [83]

Gestión

El tratamiento es mediante medicación y/o cirugía. La medicación consiste principalmente en inhibidores de la acetilcolinesterasa para mejorar directamente la función muscular y fármacos inmunosupresores para reducir el proceso autoinmune. [5] [84] La timectomía es un método quirúrgico para tratar la MG. [85]

Medicamento

Neostigmina, estructura química.
Azatioprina, estructura química.

Aproximadamente el 10% de las personas con MG generalizada se consideran refractarias al tratamiento . [86] El autotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) a veces se utiliza en la MG grave refractaria al tratamiento. Los datos disponibles proporcionan evidencia preliminar de que el TCMH puede ser una opción terapéutica eficaz en casos cuidadosamente seleccionados. [87]

Efgartigimod alfa (Vyvgart) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2021. [88] [89] [90]

Efgartigimod alfa/hialuronidasa (Vyvgart Hytrulo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2023. [91] [92]

Rozanolixizumab (Rystiggo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2023. [93] [94]

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden proporcionar beneficios sintomáticos y es posible que no eliminen por completo la debilidad de una persona debido a la MG. [95] Si bien es posible que no eliminen por completo todos los síntomas de la MG, aún pueden permitir que la persona realice sus actividades diarias normales. [95] Por lo general, los inhibidores de la acetilcolinesterasa se inician con una dosis baja y se aumentan hasta lograr el resultado deseado. Si se toma 30 minutos antes de una comida, los síntomas serán leves durante la comida, lo que resulta útil para quienes tienen dificultad para tragar debido a su enfermedad. Otro medicamento utilizado para la MG, la atropina , puede reducir los efectos secundarios muscarínicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. [96] La piridostigmina es un fármaco de acción relativamente prolongada (en comparación con otros agonistas colinérgicos), con una vida media de alrededor de cuatro horas y relativamente pocos efectos secundarios. [97] Generalmente, se suspende en aquellos que están siendo ventilados mecánicamente, ya que se sabe que aumenta la cantidad de secreciones salivales. [97] Algunos estudios de alta calidad han comparado directamente los inhibidores de la colinesterasa con otros tratamientos (o placebo); su beneficio práctico puede ser tan significativo que sería difícil realizar estudios en los que a algunas personas se les ocultarían. [84]

inmunosupresores

El esteroide prednisona también podría usarse para lograr un mejor resultado, pero puede provocar un empeoramiento de los síntomas y lleva semanas alcanzar su máxima eficacia. [97] Las investigaciones sugieren que hasta el 15% de los pacientes no responden positivamente a los inmunosupresores. [98] [99] [5] Debido a la gran cantidad de síntomas que pueden causar los tratamientos con esteroides, no es el método de tratamiento preferido. [97] También se pueden usar otros medicamentos inmunosupresores, incluido rituximab [100] o azatioprina . [1]

Plasmaféresis e IVIG

Si la miastenia es grave (crisis miasténica), se puede utilizar la plasmaféresis para eliminar los supuestos anticuerpos de la circulación. Además, se pueden utilizar inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) para unirse a los anticuerpos circulantes. Ambos tratamientos tienen beneficios de duración relativamente corta, generalmente medidos en semanas, y a menudo están asociados con costos elevados, lo que los hace prohibitivos; generalmente se reservan para cuando la MG requiere hospitalización. [97] [101]

Cirugía

Como los timomas se observan en el 10% de todas las personas con MG, a menudo se les realiza una radiografía de tórax y una tomografía computarizada para evaluar la necesidad de una extirpación quirúrgica de las glándulas del timo y de cualquier tejido canceroso que pueda estar presente. [23] [62] Incluso si se realiza una cirugía para extirpar un timoma, generalmente no conduce a la remisión de la MG. [97] La ​​cirugía en el caso de MG implica la extirpación del timo, aunque en 2013 no se indicó ningún beneficio claro excepto en presencia de un timoma. [102] Sin embargo, un ensayo controlado aleatorio realizado en 2016 encontró algunos beneficios. [103]

Medidas fisicas

Se debe educar a las personas con MG sobre la naturaleza fluctuante de sus síntomas, incluida la debilidad y la fatiga inducida por el ejercicio. Se debe fomentar la participación en ejercicios con descansos frecuentes. [18] En personas con MG generalizada, alguna evidencia indica que un programa parcial en el hogar que incluya entrenamiento en respiración diafragmática , respiración con labios fruncidos y terapia muscular basada en intervalos puede mejorar la fuerza de los músculos respiratorios, la movilidad de la pared torácica, el patrón respiratorio y la resistencia respiratoria. [104]

Imagenes medicas

En las personas con miastenia gravis, las formas más antiguas de contraste yodado utilizadas para obtener imágenes médicas han causado un mayor riesgo de exacerbación de la enfermedad, pero las formas modernas no tienen un mayor riesgo inmediato. [105]

Pronóstico

El pronóstico de las personas con MG es generalmente bueno, al igual que la calidad de vida, cuando reciben un muy buen tratamiento. [106] El seguimiento de una persona con MG es muy importante, ya que al menos el 20% de las personas diagnosticadas experimentarán una crisis miasténica dentro de los dos años posteriores a su diagnóstico, lo que requerirá una intervención médica rápida. [97] Generalmente, el período más incapacitante de la MG puede ser años después del diagnóstico inicial. [95] Es posible que se necesiten dispositivos de asistencia para ayudar con la movilidad. [1] A principios del siglo XX, el 70% de los casos detectados morían por problemas pulmonares; ahora, se estima que esa cifra ronda entre el 3% y el 5%, una mejora atribuida a una mayor concienciación y a los medicamentos para controlar los síntomas. [97]

Epidemiología

La MG ocurre en todos los grupos étnicos y en ambos sexos. Afecta con mayor frecuencia a mujeres menores de 40 años y a personas de 50 a 70 años de ambos sexos, pero se sabe que ocurre a cualquier edad. Las personas más jóvenes rara vez tienen timoma. La prevalencia en los Estados Unidos se estima entre 0,5 y 20,4 casos por 100.000, y se estima que 60.000 estadounidenses están afectados. [23] [107] En el Reino Unido, se estima que ocurren 15 casos de MG por cada 100.000 personas. [62] La tasa de mortalidad de MG es de alrededor del 5-9%. [108]

Historia

Los primeros en escribir sobre MG fueron Thomas Willis , Samuel Wilks , Erb y Goldflam. [19] El término "miastenia gravis pseudoparalítica" fue propuesto en 1895 por Jolly, un médico alemán. [19] Mary Walker trató a una persona con MG con fisostigmina en 1934. [19] Simpson y Nastuck detallaron la naturaleza autoinmune de la afección. [19] En 1973, Patrick y Lindstrom utilizaron conejos para demostrar que la inmunización con receptores de acetilcolina purificados similares a los músculos causaba el desarrollo de síntomas similares a los de la MG. [19]

Investigación

Actualmente se están investigando sustancias inmunomoduladoras, como fármacos que impiden la modulación del receptor de acetilcolina por parte del sistema inmunológico. [109] Algunas investigaciones recientes se han centrado en los inhibidores anti-c5 para la investigación de tratamientos, ya que son seguros y se utilizan en el tratamiento de otras enfermedades. [14] La efedrina parece beneficiar a algunas personas más que otros medicamentos, pero no se ha estudiado adecuadamente hasta 2014. [10] [110] En el laboratorio, la MG se estudia principalmente en organismos modelo, como los roedores. Además, en 2015, los científicos desarrollaron un ensayo de unión neuromuscular funcional in vitro , totalmente humano, a partir de células madre embrionarias humanas y células madre de músculos somáticos. Tras la adición de anticuerpos patógenos contra el receptor de acetilcolina y la activación del sistema del complemento , el cocultivo neuromuscular muestra síntomas como contracciones musculares más débiles. [111] En los últimos años, los científicos han estado trabajando para encontrar biomarcadores confiables de MG para monitorear el desarrollo de la enfermedad y evaluar la gravedad.

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