La miastenia gravis neonatal transitoria , es decir, TNMG (también denominada miastenia gravis neonatal [1] ), y su forma más grave, el síndrome de inactivación del receptor de acetilcolina fetal (es decir, FARIS), es uno de los diversos tipos de miastenia gravis (es decir, MG). [2] La MG es una enfermedad autoinmune en la que los individuos forman anticuerpos que circulan en su sangre, ingresan a los tejidos, se unen a ciertas proteínas en las uniones neuromusculares de los músculos esqueléticos y, por lo tanto, reducen el número o la capacidad de estos músculos esqueléticos para contraerse cuando son estimulados adecuadamente por acetilcolina . Los músculos esqueléticos afectados se fatigan fácilmente, es decir, se debilitan después de relativamente poco uso. Existen al menos 3 tipos de anticuerpos que se sabe que causan la forma no FARIS de TNMG: los anticuerpos que se unen a la forma adulta del receptor nicotínico de acetilcolina , es decir, el nAChR adulto, son responsables de la mayoría de los casos de MG no FARIS, mientras que los anticuerpos que se unen a dos proteínas cerca de estos nAChR, es decir, la proteína MuSK y la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (es decir, LRP4) son responsables de muchos de los casos restantes de TNMG no FARIS. [3] [4] [5] Los estudios sugieren que los anticuerpos dirigidos contra otra proteína cerca del receptor nAChR, es decir, la agrina , pueden ser responsables de casos raros de MG no FARIS. [6] [7] Los anticuerpos dirigidos a la forma fetal de los nAChR son responsables de todos los casos de la forma FARIS de TNMT. [1] [5] [8]
La MG puede presentarse como debilidad muscular en diferentes áreas del cuerpo: a) la MG ocular es la debilidad del músculo esquelético en los ojos que causa ptosis (es decir, caída del párpado), cierre débil del párpado, estrabismo (es decir, un ojo girado en una dirección diferente del otro ojo), diplopía (es decir, visión doble) y/o oftalmoplejías complejas (p. ej., debilidad o parálisis de uno o más músculos extraoculares responsables de los movimientos oculares ); [9] [10] [11] b) la MG de extremidades/axial es la debilidad del músculo esquelético de los brazos, piernas, tronco y/o cabeza que causa extensión débil de los dedos, caída de la muñeca , dorsiflexiones de pies y manos (flexión hacia atrás o contracción del pie o la mano), dificultad para levantar los brazos por encima de la cabeza, levantarse de asientos bajos o inodoros, caminar largas distancias y subir escaleras, y caída de la cabeza (es decir, relajación de los músculos del cuello); [12] [13] y c) la MG bulbar es la debilidad de los músculos esqueléticos activados por los nervios de la parte inferior del tronco encefálico denominada médula oblongada que causa dificultad para hablar, disfagia (es decir, dificultad para tragar), disfonía (es decir, voz ronca), debilidad bilateral del nervio facial , debilidad de la mandíbula y debilidad de los músculos respiratorios que pueden conducir a una crisis miasténica, es decir, un paro respiratorio potencialmente mortal . [12] [14] La MG, particularmente en casos de larga duración, puede tener dos o los tres síntomas oculares, en las extremidades/axiales o bulbares. [12] [13] [14] La MG también se ha separado en solo dos tipos: MG ocular y MG generalizada, es decir, todos los demás tipos de MG. [15] La MG es causada por anticuerpos dirigidos al nAChR adulto (70-85% de los casos), la proteína MUSK (1-10% de los casos) o la proteína LRP4 (1% a 5% de los casos). [16] [17] En casos poco frecuentes, los individuos presentan síntomas de MG pero dan negativo en las pruebas de anticuerpos contra las proteínas nAChR, MuSK y LRP4, es decir, tienen MG triple seronegativa. Esto puede deberse a imprecisiones en las pruebas de laboratorio, disminución de la producción de anticuerpos, inmunosenescencia , terapias inmunosupresoras previas, inmunodeficiencias adquiridas, depleción del antígeno atacado por el anticuerpo que causa MG u otras enfermedades que imitan la MG. [18] También es posible que se encuentre que otras proteínas elevadas en algunos casos de MG o una proteína aún no identificada causan MG. [17]
La TNMG es una forma de miastenia gravis pediátrica. La miastenia gravis pediátrica tiene otras dos formas que no deben confundirse con la TNMG. La miastenia gravis juvenil (es decir, JMG) se refiere a casos de MG que se presentan en niños menores de 19 años. Se ha diagnosticado en niños de tan solo 8 meses de edad, pero, a diferencia de la TNMG, no se ha diagnosticado en fetos (es decir, fetos de 9 semanas o más) o recién nacidos. [15] La JMG representa alrededor del 10-15% de todos los casos de MG y parece ser más frecuente en poblaciones asiáticas que blancas, es decir, representa hasta el 50% de todas las TNMG en asiáticos. A diferencia de la TNMG pero similar a la MG, la JMG es causada por la producción de anticuerpos del individuo afectado dirigidos a nAChRs adultos, MuSK o LRP4. (Las personas con JMG tienen una mayor tasa de tener también enfermedad de Hashimoto , polimiositis y otras enfermedades autoinmunes . [15] [19] ) La otra forma de miastenia gravis pediátrica se denomina síndrome miasténico congénito , es decir, CMGS. CMGS no es una enfermedad autoinmune. Es un grupo de trastornos hereditarios raros en los que la transmisión neuromuscular en sus músculos esqueléticos es disfuncional debido a la herencia de genes defectuosos. [20] Los genes defectuosos codifican proteínas en las uniones neuromusculares que, debido a sus defectos, reducen el número de nAChR que son funcionales. [8] Un estudio revisó las mutaciones en 32 genes que fueron responsables de causar CMGS. Los productos proteicos de estos genes funcionan como canales iónicos , enzimas o proteínas estructurales, de señalización, sensoras o transportadoras en las uniones neuromusculares. Los músculos esqueléticos de los individuos con una de estas mutaciones exhibieron fatigabilidad fácil, hipotonía (es decir, tono muscular deficiente ), debilidad y/o desarrollo retardado de los músculos esqueléticos faciales, bulbares, de las extremidades, respiratorios, de la cabeza y/o de la espalda. [ 21] Las mutaciones en los genes COLQ , CHRNE , RAPSN , Dok-7 y CHAT fueron las mutaciones más comunes que causaron CMGS. Ninguna de las mutaciones informadas causó miastenia ocular pura, es decir, debilidad de los músculos esqueléticos en el ojo pero no en otras áreas. [21]
La TNMG se debe a anticuerpos contra el nAChR adulto (alrededor del 85% de los casos), la proteína MuSK (alrededor del 6% de los casos) y el LRP4 en muchos de los casos restantes. Estos anticuerpos fluyen desde la sangre de la madre a través de la placenta hasta la sangre y el tejido del feto. [3] [4] [22] [23] La TNMG afecta aproximadamente a 1 de cada 8 niños nacidos de madres a las que se les ha diagnosticado miastenia gravis [22] y se ha informado que ocurre en la descendencia de madres que tienen MG que está en remisión . [24]
En casos raros, la forma FARIS de TNMG se desarrolla en el feto. Ocurre cuando los anticuerpos de la madre se dirigen a la forma fetal del nAChR y fluyen desde su circulación a través de la placenta hacia la circulación y los tejidos del feto. Las proteínas nAChR fetales y adultas constan de dos subunidades α y una de cada una de otras 3 proteínas de subunidad (α2, β, γ, δ) y (α2, β, ε, δ), respectivamente, y la forma fetal persiste en el feto hasta que su subunidad γ es reemplazada por la subunidad ε para formar el nAChR adulto; esto ocurre alrededor de la semana 33 de gestación . [22] Algunas publicaciones han denominado a las formas más graves de FARIS como artrogriposis múltiple congénita. es decir, AMC, porque sus descendientes, entre otras anomalías graves, presentan artrogriposis , es decir, contracturas articulares incapacitantes . [25]
Es muy probable y, por lo tanto, se puede anticipar que un feto/recién nacido tendrá TNMG si: a) uno o más de sus hermanos fueron diagnosticados previamente con TNMG [2] o b) si él/ella es hijo de una madre con MG y presenta movimientos fetales reducidos, en rápido declive o ausentes [22] (Los movimientos fetales son movimientos causados por la propia actividad muscular del feto) . Las mujeres perciben el primero de los movimientos de su descendencia entre las semanas 16 y 20 de su embarazo, después de lo cual el número de estos movimientos puede aumentar hasta un pico entre las semanas 29 y 38 de gestación. Un feto puede mostrar un declive gradual y leve en el número de sus movimientos durante su tercer trimestre debido a su mejor coordinación y/o volumen reducido de líquido amniótico junto con aumentos en su tamaño. Sin embargo, descensos bruscos o la falta de movimientos fetales son advertencias de que el feto tiene anomalías o dificultades graves (por ejemplo, niveles inadecuados de oxígeno en los tejidos). [26]
Alrededor del 50% de los casos de TNMG muestran los primeros síntomas al nacer, mientras que el resto los muestra entre 6 y 72 horas o, con poca frecuencia, hasta varios días después del nacimiento. [27] Este retraso puede deberse a las acciones inmunosupresoras de la α-fetoproteína , que está elevada en mujeres embarazadas y recién nacidos [28] y/o la transferencia de medicamentos inhibidores de la colinesterasa utilizados durante el parto de la madre a su recién nacido. [12] La descendencia afectada suele mostrar hipotonía del músculo esquelético (es decir, tono muscular deficiente ) y debilidades que son más prominentes en los músculos de la cabeza y el cuello y causan diplejía facial (es decir, parálisis o debilidad de los músculos esqueléticos en ambos lados de la cara), reducción del control de la deglución; llanto, succión y masticación débiles; incapacidad para mantener la mandíbula en su lugar; dificultades para alimentarse; y dificultades para respirar que, aunque poco frecuentes, pueden requerir ventilación mecánica . [2] [19] [22] En un estudio de revisión, solo uno de cada 15 recién nacidos con TNMG necesitó intubación y ventilación mecánica por su dificultad respiratoria. [27] Algunos bebés con TNMG desarrollan ictericia ; esta ictericia puede deberse a una ingesta inadecuada de líquidos en lugar de un daño directo al hígado. En la mayoría de los recién nacidos con TNMG, sus disfunciones, incluidas las que son graves o potencialmente mortales, mejoran y luego terminan poco tiempo después de que se hayan disipado los anticuerpos maternos que causan TNMG, generalmente dentro de los 3 a 4 meses posteriores a su nacimiento. [2] [19] [22]
Los fetos y recién nacidos con FARIS generalmente tienen una enfermedad más grave que aquellos con TNMB. FARIS es causado por anticuerpos que bloquean el tipo fetal de nAChRs. Este bloqueo causa trastornos que comienzan durante las primeras fases del desarrollo fetal y dan como resultado malformaciones de tejidos y órganos, así como otros trastornos que no son completamente reversibles y pueden durar toda la vida. [2] En una revisión de 46 casos de FARIS, incluidos aquellos que se clasificarían como la forma más grave de FARIS (a veces denominado trastorno fetal relacionado con el anticuerpo del receptor de acetilcolina , es decir, FARAD): a) la mitad de los casos ocurrieron en madres que, aunque tenían MG, no habían sido diagnosticadas previamente de tenerla; b) 7 embarazos fueron interrumpidos debido a síntomas graves y/o malformaciones orgánicas en el feto; c) 4 hijos murieron después del nacimiento debido principalmente a insuficiencia respiratoria ; y d) los bebés sobrevivientes tenían debilidades o contracturas musculares en los músculos esqueléticos bulbares y respiratorios que causaron debilidad en los músculos faciales, debilidad en los músculos de las piernas/brazos, insuficiencia velofaríngea (es decir, déficits del habla debido al movimiento deficiente del paladar blando ), dificultades para alimentarse, pérdidas auditivas, debilidad del diafragma , estenosis pilórica (es decir, estrechamiento de la abertura en el estómago que se conecta con el comienzo del intestino delgado) y deficiencias del sistema nervioso central como autismo , trastornos del lenguaje (es decir, procesamiento deficiente de la información lingüística), trastorno por déficit de atención con hiperactividad y deterioro intelectual . No se entiende la(s) causa(s) de los defectos del sistema nervioso central citados. [25] Otros estudios sobre la forma grave de FARIS informaron sobre casos de fetos y recién nacidos que sufrieron polihidramnios , es decir, exceso de líquido amniótico en el saco amniótico , artrogriposis , es decir, contracturas articulares congénitas, y atresia esofágica , es decir, el esófago termina en una bolsa en lugar de ingresar al estómago. [22] [25]
El síndrome miasténico congénito (CMGS) y la MG juvenil (JMG) deben distinguirse de la TNMG/FARIS. Los individuos con una de las enfermedades genéticas hereditarias CMGS no tienen anticuerpos circulantes contra las proteínas adultas nAChR, MuSK o LRP4. [20] Los individuos con JMG tienen estos anticuerpos circulantes, pero en ningún caso han presentado síntomas a edades menores de 8 meses. [15] La presencia de síntomas clásicos de TNMG en la descendencia de madres que tienen MG se considera evidencia suficiente para el diagnóstico de TNMG en su descendencia. Sin embargo, la descendencia de aproximadamente el 88% de las madres con MG no tiene TNMG, [27] y la descendencia de TNMG puede no tener síntomas "clásicos" de MG, [20] es decir, puede no tener anomalías clínicas lo suficientemente claras para apoyar el diagnóstico de TNMG. [13] [22] En estos casos, la identificación de anticuerpos contra la proteína nAChR adulta, MuSK o LRP4 o contra el nAChR fetal en la circulación de la descendencia es el estándar definitivo para diagnosticar TNMG y FARIS, respectivamente. [15] [17] [19] [25]
Las mujeres con MG deben ser monitoreadas con exámenes de detección prenatal estándar, por ejemplo, evaluaciones regulares del crecimiento fetal, automonitoreo de los movimientos fetales a partir de las 24 semanas de gestación y ecografías médicas antes de las 24 semanas de gestación. Es particularmente importante que el recién nacido de madres con MG sea monitoreado de cerca para detectar cualquier signo o síntoma de depresión respiratoria que pueda conducir a insuficiencia respiratoria y la necesidad de tratamiento con ventilación mecánica. [2]
Una revisión de 147 casos de TNMG concluyó que 4 días de monitoreo hospitalario fueron suficientes para detectar depresión respiratoria y otras complicaciones graves de TNMG como la afectación del músculo bulbar MG que se asocia con un mayor riesgo de derivar en depresión respiratoria. [27] El tratamiento de TNMG es principalmente de soporte y depende de la gravedad de los síntomas del recién nacido, es decir, va desde pequeñas alimentaciones orales hasta ventilación mecánica, pero no obstante se basa en saber que estos síntomas desaparecerán o al menos no empeorarán en la mayoría de los casos después de 3 a 4 meses. [2] [19] Una revisión reciente [2] recomendó los tratamientos enumerados en la siguiente Tabla para los hijos afectados de TNMG en función de la gravedad de sus síntomas. (En esta tabla: una prueba de provocación farmacológica positiva es una que muestra una mejoría definitiva en la debilidad muscular miasténica dentro de los 10 a 15 minutos de administrar una única inyección intramuscular o subcutánea de neostigmina ; [2] la terapia con inmunoglobulina intravenosa es la infusión de una mezcla de anticuerpos humanos que tienen una amplia gama de acciones antiinflamatorias y otras de beneficio clínico en el tratamiento de TNMG; [29] y la plasmaféresis es la extracción de plasma de pacientes con MG o el intercambio de su plasma con plasma humano normal para reducir los niveles de anticuerpos que causan MG y, por lo tanto, los síntomas de TNMG. [30] ) Tenga en cuenta que los recién nacidos sometidos a ventilación mecánica no deben recibir inhibidores de la acetilcolinesterasa porque estos inhibidores pueden aumentar las secreciones mucosas de las vías respiratorias y, por lo tanto, perjudicar esta ventilación y aumentar las infecciones de las vías respiratorias. [1]
Un niño varón nacido con FARIS tuvo síntomas graves. Necesitó ventilación mecánica desde el nacimiento hasta las 3 semanas de edad y también tenía músculos esqueléticos del tronco, faciales y bulbares profundamente débiles que mejoraron lentamente y solo parcialmente durante varios años. A la edad de 4,9 años, tenía diplejia facial persistente con graves dificultades del lenguaje, voz débil, babeo y resistencia sustancialmente reducida, todo lo cual mostró poca o ninguna respuesta al inhibidor oral de la acetilcolinesterasa, piridostigmina. [31] Sin embargo, el tratamiento con salbutamol oral , un fármaco que estimula el receptor beta-2 adrenérgico , [20] redujo en gran medida estos síntomas en 48 horas. [31] En un estudio posterior de 16 individuos con FARIS de menos de 4 semanas, 4 semanas completas, 10 semanas y 6 meses a 17 años, el salbutamol oral causó mejoras de los síntomas en 13 (81,3%) y los tres que tenían 10 semanas de edad o menos mostraron mejoras. [25] En estudios posteriores, a 21 mujeres embarazadas que tuvieron hijos con FARIS se les administró un régimen inmunoterapéutico consistente en inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis con o sin corticosteroides en dosis altas desde el primer trimestre en adelante. En comparación con 65 mujeres no tratadas con inmunoterapia que tuvieron hijos con FARIS, este tratamiento fue significativamente eficaz para prevenir la muerte y otros trastornos graves de FARIS en los hijos. Estos efectos beneficiosos fueron menos pronunciados cuando las inmunoterapias se administraron a mujeres en etapas posteriores de sus embarazos. Los dos estudios concluyeron que el salbutamol oral es una opción de tratamiento sintomático para neonatos, así como para personas mayores con FARIS [25] [31] y sugirieron que, si bien se necesitan más estudios, las infusiones de los agentes inmunoterapéuticos citados en mujeres embarazadas de las que se sabe o se sospecha firmemente que tienen fetos con FARIS pueden reducir la gravedad de los síntomas y trastornos de sus fetos. [25]
